Buongiorno, vorrei sapere se il farmaco Vertex VX-770 puo’ essere utile anche per le mutazioni di II classe, oltre che per quelle di III classe. E se così fosse, agirebbe insieme all’altro farmaco, il VX-809, che so essere specifico per la mutazione deltaF508? Inoltre, a che punto e’ la sperimentazione di quest’ultimo? Grazie
Il farmaco Vertex VX-770 è definito “potenziatore” in quanto si è dimostrato in grado di attivare e rinforzare l’azione di trasporto del cloro del canale CFTR reso debole o poco efficiente da specifiche mutazioni del gene CFTR, il gene che presiede alla sintesi di questa proteina canale. Una tale azione è possibile quando la proteina difettosa, cioè il canale, è già situato sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. Tipicamente è suscettibile a tale azione terapeutica la proteina CFTR alterata per mutazioni di classe III (difetto di regolazione del canale) ma forse anche di classe IV (difetto di permeabilità del canale al cloro): finora le sperimentazioni sul malato sono state condotte su soggetti omozigoti per la mutazione G551D (tipica mutazione di classe III) (1, 2, 3).
La comune mutazione deltaF508 appartiene alla classe II: le mutazioni di questa classe producono una proteina CFTR che ha una debolissima attività di trasporto di cloro ma soprattutto una proteina che è incapace di maturare assumendo la conformazione adatta per migrare nella sua sede di azione, la membrana apicale delle cellule appunto, per cui viene abitualmente degradata e rimossa. Negli ultimi anni c’è stato un grande fervore di studi mirati ad individuare piccole molecole capaci di correggere un tale tipo di proteina, cioè di consentire che essa possa maturare e migrare, anche se funzionalmente debole, fino alla membrana apicale. Questi si chiamano farmaci “correttori”. Alcuni di questi sono allo studio in progetti finanziati dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica ed un farmaco molto promettente in tal senso, identificato dalla Vertex americana, è appunto il VX-809. Il farmaco è già arrivato alla sperimentazione sull’uomo: dopo uno studio preliminare (fase I) su volontari sani è iniziato uno studio di fase II su malati CF (4). Lo studio prevede l’inclusione di 90 pazienti omozigoti DF508 con FEV1 maggiore di 40%. I pazienti vengono suddivisi in 5 gruppi con assegnazione casuale di dosi diverse di VX-809, somministrato per capsule orali una volta al giorno per 28 giorni in 4 gruppi, mentre un quinto gruppo assume un placebo di confronto. L’obiettivo primario è quello di dimostrare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco, ma vengono perseguiti anche alcuni obiettivi secondari di natura farmacologia e clinica, tra cui la valutazione del FEV1.
Sono coinvolti 22 centri negli USA, in Canada, Germania, Belgio e Olanda. Il reclutamento dei malati è iniziato in marzo 2009 e lo studio si concluderà nel marzo 2010. In base ai risultati di questo studio verrà deciso nel 2010 se e come procedere con studi più ampi mirati soprattutto a valutare l’efficacia clinica del farmaco.
Se il farmaco correttore risultasse funzionare, la prospettiva terapeutica che si aprirebbe per i pazienti con mutazione DF508 (omozigoti ma anche eterozigoti) sarebbe quella di un trattamento combinato: il farmaco correttore, per far maturare e migrare la CFTR DF508 alla membrana apicale, associato al farmaco potenziatore, per stimolare questa proteina, comunque debole, nella sua funzione una volta raggiunta la sua conformazione e la sua collocazione corretta .
1. Domanda-risposta del 23.04.08: VX-770: nuovo farmaco potenzialmente attivo sul difetto di base CF
2. Domanda-risposta del 07.04.09: VX-770 potenziatore di CFTR difettosa per mutazioni di classe III affronta ora nuovi trial clinici di fase II
3.Domanda-risposta del 31.05.09: I farmaci potenziatori di CFTR potrebbero essere attivi sia per mutazioni di classe III che di classe IV
4. Vertex Pharmaceuticals Inc. Study of VX-809 in Cystic Fibrosis Subjects With the ∆F508-CFTR Gene Mutation. Clinical Trial NCT00865904. www.clinicaltrials.gov 18 May 2009
