Buongiorno, qualche tempo fa vi ho scritto chiedendo informazioni in merito ai test genetici eseguiti su mio figlio, 4 anni, bronchiti asmatiche ricorrenti, crescita ottimale, screening negativo, test del sudore negativo. Sono state trovate due varianti che anche voi mi avete confermato essere rare e sconosciute (una sola delle due è riportata nei database come variante lieve): la K68T (ereditata dalla mamma) e la Y1092H (ereditata dal papà). Volevo sapere: come vengono classificate queste mutazioni? Nel nostro caso ci hanno detto di non sapere a quale classe appartengono perché sconosciute. Volevo sapere se questo è corretto. Ci hanno anche detto che adesso nostro figlio verrà seguito dal centro FC della nostra regione, di stare tranquilli perché sono varianti di poco conto e che probabilmente non hanno alcun significato. Anche questa informazione è corretta? Leggendo su questo sito, quello che ho capito è che nessuna mutazione è priva di effetti e che per capirne la gravità bisogna valutare il suo effetto sulla persona malata e che non è possibile prevederne prima l’andamento, o sbaglio? Vorrei capire se ci stanno seguendo nel modo giusto o se stanno dimenticando qualche informazione che può esserci utile. Inoltre vorrei anche capire in che modo si classificano le mutazioni, cioè se la classificazione avviene già durante le analisi genetiche o se bisogna fare altre ricerche specifiche. Grazie infinite.
Per attribuire una mutazione del gene CFTR a una certa classe è necessario conoscere come agisce quella mutazione sulla sintesi della proteina di cui il gene è responsabile, se sia tanta o poca come quantità e se funzioni come dovrebbe come canale per il cloro sulla membrana cellulare. Questo lavoro di studio della mutazione si chiama appunto caratterizzazione e richiede specifici e sofisticati test di laboratorio, non eseguibili di routine. Per questo, alcune mutazioni, in particolare quelle rare, non sono attribuite a nessuna classe. Non essendo stato studiato il loro meccanismo d’azione, ne deriva che è difficile prevedere l’entità dei sintomi che possono provocare, perché i sintomi sono in relazione con l’entità del difetto proteico, nel senso che una proteina poco difettosa comporta sintomi più benigni e viceversa, anche se a influire sulle manifestazioni della malattia contribuiscono altri fattori, genetici (geni modificatori) e non genetici. E comunque gli effetti clinici sono legati non tanto e non solo alla singola mutazione ma alla combinazione di due mutazioni (quella ereditata dal padre e quella ereditata dalla madre). Diciamo che in linea di massima c’è stretta relazione fra il difetto proteico CFTR complessivo e il quadro pancreatico, molto più modesta e abbastanza imprevedibile la relazione con il quadro polmonare ed altre manifestazioni. Perciò, di fronte a una mutazione rara giustamente i curanti adottano un atteggiamento di prudenza e intendono comunque seguire nel tempo il bambino.
Per un approfondimento sulle classi di mutazioni, con spiegazione del meccanismo mutazionale che caratterizza ogni singola classe, riportiamo dagli atti del Seminario di Primavera 2015 e precisamente (1) dalla relazione del dott. Carlo Castellani: “Questi meccanismi sono sostanzialmente 6, di modo che le mutazioni possono essere ricondotte, talora con qualche difficoltà, ad una di queste 6 classi. In estrema sintesi, la classe 1 porta alla mancata produzione della proteina, la classe 2 al suo mancato assemblaggio, la classe 3 a tempi troppo brevi di apertura del canale costituito dalla proteina (mutazioni gating), la classe 4 a difetto di conduzione del canale, la classe 5 a proteina normalmente funzionante ma in scarsa quantità, la classe 6 a instabilità della proteina sulla membrana cellulare”.
Invitiamo alla lettura anche delle altre relazioni sulla stessa brochure, corredate di utili immagini.
