Mia figlia ha la mutazione DeltaF508 e la mutazione 2183AA->G. Ci sono farmaci in sperimentazione che le potranno dare dei benefici?
Per la mutazione DF508 si è da poco concluso uno studio clinico di fase IIa con il farmaco correttore VX-809 in soggetti FC omozigoti per questa mutazione (1). Da precedenti esperimenti in vitro, è noto che questo farmaco è in grado di far maturare e far arrivare alla membrana apicale della cellula epiteliale una certa quota di proteina CFTR mutata, che rimarrebbe altrimenti intrappolata e poi distrutta nella struttura cellulare chiamata reticolo endoplasmico. I soggetti trattati (89) erano divisi in 5 gruppi che ricevevano dosi diverse di farmaco: 25, 50, 100, 200 mg per giorno oppure placebo, per 28 giorni. Questo studio era rivolto soprattutto a testare la sicurezza di somministrazione del farmaco e si è visto che il farmaco è risultato ben tollerato. Si è visto anche che VX-809, a differenza del placebo, riduceva in maniera significativa, anche se modesta, la concentrazione di cloro nel sudore, in misura dipendente dalla dose somministrata. Questo dato è molto importante perché dimostra che anche nel malato, oltre che nelle singole cellule in vitro, VX-809 riesce a far maturare e a trasportare nella sua sede di azione la proteina CFTR mutata, tanto da dimostrarne l’effetto sul test del sudore. Sappiamo peraltro che la proteina trasportata rimane difettosa e solo in limitata misura fa secernere cloro. Il risultato di potenziamento della proteina difettosa ce lo aspettiamo invece dal farmaco potenziatore VX-770, già sperimentato con successo nei portatori della mutazione G551D, peraltro già presente originariamente sulla membrana apicale della cellula. In realtà risultati simili ci attendiamo dallo studio già avviato con la combinazione di VX-809 e VX-770: il primo farmaco porta la proteina alla membrana, il secondo la stimola a funzionare di più.
Al momento non conosciamo studi clinici ma nemmeno preclinici riguardanti mutazioni di tipo “frameshift”, com’è quella citata nella domanda (2183AA->G). Tuttavia va detto che potrebbe bastare correggere in discreta misura il difetto di proteina dovuto ad una delle due mutazioni (in questo caso la DF508) per ottenere un ragionevole recupero del trasporto di cloro nella membrana apicale, da cui deriverebbero i benefici clinici di secrezioni bronchiali più fluide e scorrevoli.
1. Clancy JP, et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax (2011).doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200393.
