Buongiorno, sono mamma di un bimbo di 7 anni con mutazione DF508/R334L. Volevo sapere se i nuovi farmaci in sperimentazione sono efficaci con queste mutazioni. Con i nuovi farmaci in tripla combinazione perché la R334L non è in nessuna lista, essendo definita rara? Grazie
R334L è effettivamente una mutazione rara. Non compare nella letteratura scientifica, però il database CFTR2 riporta una piccolissima casistica di 15 soggetti con fibrosi cistica che hanno una copia di R334L nel genotipo. Hanno un’età media di 22 anni, un valore medio del cloro sudorale patologico, ma ai limiti bassi (67 mEq/L, in media) e pancreas prevalentemente funzionante. Questi dati farebbero supporre che sia una mutazione con funzione residua, vale a dire che permette un certo funzionamento della proteina CFTR. La supposizione è confermata dal fatto che andando a vedere, sempre sul CFTR2, le caratteristiche cliniche degli 8 pazienti conosciuti con genotipo combinato F508del/R334L, presentano tutti pancreas sufficiente. Manca qualsiasi altro dato. Sappiamo che quando nel genotipo c’è una mutazione con funzione residua e un’altra severa come è ritenuta F508del, prevale sul pancreas l’effetto di quella con funzione residua e l’organo è dotato di un certo funzionamento, che permette, almeno fino ad una certa età, di digerire e assimilare i cibi senza dover assumere le capsule di enzimi pancreatici.
Quindi, R334L potrebbe essere una mutazione con funzione residua e la ragione per cui non compare negli elenchi delle mutazioni che, in accompagnamento a F508del, sono ritenute trattabili con le recenti associazioni di farmaci (correttori di nuova generazione WX-445 e VX-659 + tezacaftor + ivacaftor), è che quelle mutazioni sono ritenute con funzione minima, ovvero in pratica scarsa o nulla funzione CFTR, e non con funzione residua, cioè con una certa attività CFTR.
Invece, per chi ha genotipo composto da F508del e una mutazione con funzione residua – appartenente ad una lista di 14 definite così – è già in commercio e disponibile anche in Italia un farmaco modulatore di CFTR: si tratta di Symkevi, disponibile in classe C-NN , per pazienti a partire da 12 anni, secondo le indicazioni stabilite dalla European Medicines Agency (EMA). Si prega di consultare la tabella citata sotto (1) che contiene l’elenco delle mutazioni trattabili e il significato del termine “Fascia C-NN” .
In quest’elenco non compare R334L, perché, come detto sopra, pur supponendo che sia una mutazione con funzione residua, non ci sono ancora prove cliniche e di laboratorio ufficiali per ottenere una certezza. In casi come questi, ideale sarebbe poter disporre di un organoide, intestinale o nasale, del soggetto e studiare su quello la risposta al farmaco. Questo non aprirebbe automaticamente la strada alla sua prescrivibilità, ma sarebbe una premessa importante.
1) Stato regolatorio per i farmaci modulatori di CFTR attualmente in commercio.
