Ben consapevole che l’espressione della malattia di mia figlia, che oggi ha 16 mesi, avrà a che vedere solo in parte con il suo genotipo, volevo chiedervi alcune informazioni sulle sue mutazioni, avendo avuto in merito opinioni discordanti! Le sue mutazioni sono le seguenti: F508del, S1255P e S1235R. Come entrano in gioco le 3 mutazioni? Ce ne sono alcune che sono più discriminanti nel “descrivere” la malattia? Per esempio, so che la S1235R non è considerata come causante FC, ma che se associata a mutazioni classiche può comportarsi essa stessa come mutazione, i cui sintomi sono di entità variabile. Tuttavia il genetista mi disse che questa mutazione non è importante e sta per essere cancellata dall’elenco delle mutazioni FC. Di diverso parere è il nostro dottore FC che, al contrario, metterebbe in secondo piano la S1255P! So che queste mutazioni ci diranno ben poco sull’evoluzione della malattia a livello respiratorio, ma a livello pancreatico si possono fare previsioni? Noi siamo arrivati alla diagnosi proprio in seguito a diarrea cronica, perdita di peso e una grave alcalosi metabolica, da quando mia figlia prende gli enzimi è “rifiorita”, tuttavia la elastasi fecale è buona (valore 500), tant’è che si vorrebbe provare a sospenderli, ma io sono titubante, sapendo che la F508del è una mutazione che dà insufficienza pancreatica, così pure credo la S1255P. Cordiali saluti
S1255P è una mutazione “missenso” segnalata per la prima volta nel 1992 (1) da ricercatori francesi in un bambino che aveva DF508 come seconda mutazione. Il bambino aveva test del sudore con valori elevati, disturbi polmonarie e insufficienza pancreatica. E’ una mutazione di cui non è stata definita la classe di appartenenza, ma dalle notizie generali sembrerebbe essere una mutazione “classica”, in grado di determinare insufficienza pancreatica se combinata con altra mutazione “severa”.
Diverso il caso di S1235R che, ritenuta inizialmente anch’essa una mutazione missenso, in base ad alcuni studi successivi è ritenuta poter essere una variante innocua del gene CFTR, piuttosto che una vera e propria mutazione (2,3). Purtroppo per dare una risposta utile alla domanda, dovremmo sapere dove sono collocate le tre mutazioni (o meglio le due mutazioni e la possibile variante) presenti nel genotipo di questa bambina: DF508, S1255P, S1235R. E’ necessario sapere la loro posizione (in “cis” o in “trans”) sulle due copie del cromosoma 7 presenti nel corredo genetico. Per saperlo serve anche l’analisi genetica nei genitori. Non avendo questa informazione, possiamo fare delle ipotesi: – Se su una copia del cromosoma 7 c’è la mutazione DF508 e sull’altra ci sono sia S1255P che S1235R, agli effetti dei sintomi quelle determinanti sarebbero le mutazioni DF508 e S1255P (in “trans” sui due cromosomi). S1235R agirebbe come variante innocente del gene CFTR, in aggiunta a S1255P, ma sostanzialmente non influente. Essendo DF508 e S1255P due mutazioni “classiche”, ci sarebbe da aspettarsi insufficienza pancreatica. – Se su di una copia del cromosoma 7 c’è la DF508 insieme a S1235 R e sull’altro S1255P, la situazione sarebbe simile: S1235R agirebbe come variante innocente, in aggiunta a DF508, ma sostanzialmente non influente. Quelle in grado di determinare sintomi, tra cui l’insufficienza pancreatica, sarebbero sempre DF508 e S1255P (in “trans” sui due cromosomi). – C’è un’altra possibilità: se su una copia del cromosoma 7 c’è la mutazione DF508 e anche la S1255P (in “cis” sullo stesso cromosoma), si tratterebbe di un genotipo abbastanza raro (con due vere e proprie mutazioni presenti sullo stesso cromosoma), ma non impossibile. In questo caso sull’altro cromosoma ci sarebbe solo la S1235R. Dal momento che oggi si ritiene molto probabile che la S1235R sia una variante innocente, allora il gene CFTR presente su quel cromosoma potrebbe permettere la produzione di una certa quota di CFTR normale (la metà del normale). Di conseguenza ci sarebbe da aspettarsi sufficienza pancreatica, ma forse anche una condizione di non malattia FC. La normalità del quadro pancreatico andrebbe a far parte eventualmente di una forma “atipica ” di FC, che ha avuto fra gli altri sintomi l’alcalosi metabolica. E’ difficile dire in base alla storia clinica se il pancreas sia o non sia funzionante, perché le notizie sembrano essere contrastanti: c’è una storia di diarrea che è migliorata, dice la domanda, con la somministrazione di estratti pancreatici e questo dato starebbe in favore dell’insufficienza pancreatica. Ma il valore dell’elastasi-1 fecale umana (un enzima prodotto dal pancreas e dosabile nelle feci) è ora molto buono, con valori del tutto normali, cosa che fa pensare ad un pancreas in grado di funzionare normalmente. Perciò è legittimo il dubbio se il miglioramento della situazione della bambina sia legato alla somministrazione di enzimi o piuttosto all’intervento terapeutico generale soprattutto mirato alla normalizzazione del quadro intestinale e di quello metabolico (c’era alcalosi metabolica). E qui ci manca un altro dato, quello del test del sudore: l’alcalosi metabolica in FC è legata soprattutto alla perdita di sale con il sudore, a concentrazione molto alta in questa patologia. Va detto per compiutezza che l’alcalosi metabolica (pH del sangue elevato) può anche essere secondaria a problemi intestinali protratti che comportino diarrea e/o vomito, indipendentemente da FC. In ogni caso è necessario che il medico FC e il genetista si parlino, condividano le informazioni e i pareri, in modo da dare informazioni concordi. E’ importante la collaborazione perché arrivare ad una diagnosi precisa può essere difficile, data la complessità e la singolarità del caso.
1) www.genet.sickkids.on.ca
2) Desmarquest P et all “Genotype analysis and phenotypic manifestations of children with intermediate sweat chloride results” Chest 2000; 118(6):1591-7
3) Monaghan KG et all “Frequency and clinical significance of the S1235R mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene: results from a collaborative study” Am J Med Genet 2000; 95(4):361-5
