Salve a tutti e grazie in anticipo per il tempo che vorrete dedicare al nostro quesito. Con la prima gravidanza, io e mia moglie abbiamo scoperto di essere entrambi portatori sani di FC, io con mutazione I502T e lei con allele complesso F508del + I1027T, stessa mutazione che ha poi interessato la nostra primogenita, portatrice sana anche lei. Abbiamo cominciato ed interrotto un percorso di fecondazione assistita, perché comunque non ci dava certezze e ci avrebbe portato ad eseguire comunque villo/amniocentesi. Oggi siamo nuovamente in dolce attesa di un bimbo ed in trepida attesa del risultato dell’amniocentesi, per la probabilità del 25% che il nostro secondogenito possa risultare affetto da FC con entrambe le nostre mutazioni. Le consulenze che abbiamo chiesto ci hanno fornito risposte discordanti in merito alla forma clinica con cui si potrebbe presentare una FC genotipicamente determinata dalle due mutazioni di cui sopra: forma severa? forma mild? compromissione pancreatica? polmonare? Pseudomonas? Quale qualità di vita riserverebbe al nostro bambino? Un parere unanime ci permetterebbe una scelta consapevole per il futuro di questa gravidanza, oggi solo tanta nebbia in mente che spero i Vostri esperti ci aiutino a diradare, per permetterci di prendere una decisione importante con cognizione di causa. Grazie ancora.
La conoscenza delle mutazioni CFTR e della loro combinazione (che costituisce il “genotipo” CFTR) non permette a tutt’oggi di prevedere con certezza gli effetti patologici che si realizzano nel singolo individuo. Per le mutazioni più frequenti e conosciute si possono fare previsioni di massima sulla presenza o assenza di interessamento pancreatico, ma l’andamento polmonare resta ancora scarsamente delineabile, perché a determinarlo concorrono variabili, genetiche e non, che conosciamo solo in parte.
Quanto detto vale ancora di più se le mutazioni in causa sono rare. Nel caso della domanda vi è per parte paterna una mutazione rarissima, la I502T, di cui sono descritti nel database CFTR2 solo 15 casi (dei quali 8 sono soggetti con I502T combinata con F508del, ma non ne vengono riportate le caratteristiche cliniche, data l’esiguità del campione).
Inoltre, c’è un problema anche per quanto riguarda la mutazione F508del di origine materna: questa infatti non è la comune F508del presente da sola su di una copia del gene CFTR, ma è accompagnata sullo stesso gene e sullo stesso cromosoma da una variante chiamata I1027T, così da costituire un “allele complesso” (cioè una combinazione sullo stesso cromosoma di due anomalie del gene CFTR, in genere una vera mutazione e una variante dal significato sconosciuto). La variante I1027T da sola sembra non avere effetti patogeni, ma non sappiamo che effetti eserciti quando è combinata nello stesso gene alla mutazione F508del. Non sappiamo come e se influenzi la sintesi della proteina CFTR prodotta da F508del: ne limita ulteriormente la maturazione e l’arrivo sulla membrana cellulare, in qualche modo la facilita o è ininfluente ?
Per queste ragioni ci sembra che in generale gli effetti clinici di un genotipo composto da I1052T/[F508del;I1027T] non siano prevedibili, tantomeno con il grado di precisione che chi scrive sembra ritenere possibile. Purtroppo in questi casi la scienza deve ammettere di non conoscere abbastanza.
Dell’argomento degli alleli complessi si è occupato un gruppo di esperti ricercatori e genetisti italiani, che hanno pubblicato un interessante articolo (1) dove però non abbiamo visto citato l’allele complesso [F508del;I1027T]. Non sappiamo se rivolgendosi direttamente, con richiesta di colloquio di consulenza genetica, agli autori dell’articolo e in particolare al Prof.Giuseppe Castaldo di Napoli e al Prof.Marco Lucarelli di Roma possano essere acquisite informazioni supplementari.
Fornite queste informazioni desunte dalla letteratura scientifica, ricordiamo anche che ci siamo dati come norma professionale di non dare risposte conclusive – che in questo caso, comunque, a nostro avviso non possono esserci -, né attraverso il sito della Fondazione né da indirizzi di posta personale, se è in corso una gravidanza, una diagnosi prenatale o una diagnosi genetica reimpianto. Questo perché riteniamo che in queste circostanze sia interesse di chi chiede e di chi risponde che le valutazioni siano fornite solo direttamente, attraverso un colloquio di consulenza genetica, perché solo in questo modo il medico e la coppia possono esaminare nella loro completezza le indagini genetiche svolte, le considerazioni già fatte, i problemi conseguenti, le possibilità e le implicazioni. Al colloquio di consulenza genetica fa seguito una relazione redatta dal genetista consultato.
1) www.CFTR2.org
2) Terlizzi V, Castaldo G, Salvatore D, Lucarelli M, Raia V, Angioni A, Carnovale V, Cirilli N, Casciaro R, Colombo C, Di Lullo AM, Elce A, Iacotucci P, Comegna M, Scorza M, Lucidi V, Perfetti A, Cimino R, Quattrucci S, Seia M, Sofia V, Zarrilli F, Amato F. “Genotype-phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles”. J Med Genet. 2017 Apr;54(4):224-235. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-103985”.
