Già in passato ho avuto una esauriente risposta in questa rubrica, Oggi vorrei chiedere se la perdita attraverso il rene di sodio e, conseguentemente, di ingenti quantità di acqua può essere attribuita ad una variante delle manifestazioni cliniche della FC o rientra nella sola espressione clinica delle tubulopatie renali. Come si colloca in questo contesto un risultato del test del sudore francamente patologico, in assenza di altri segni tipici della patologia a cui fa riferimento?
Il test del sudore ha dato come risultato: Na 119 mEq/L, Cl 122 mEq/L.
La natriuria (perdita sodio urinaria) nelle ultime due epicrisi è indicata con i valori 79 e 86 mEq.
Diuresi 24h = 1700ml. Introito liquidi 24h: 1200ml. (preval. acqua).
La ricerca delle mutazioni del gene CFTR ha dato come esito: nessuna delle mutazioni conosciute. Il pannello di mutazioni esaminato copre oltre l’85% di quelle presenti nelle popolazioni europee, incluse le mutazioni più frequenti nella popolazione dell’Italia meridionale.
Sintomo extrarenale di rilievo: ipoacusia neurosensoriale bilaterale. Nessun segno di dismorfismo.
Nella speranza di essere stata breve ed al contempo esaustiva, ringrazio per il prezioso lavoro svolto da tutta l’equipe della Fondazione.
Ci viene chiesto se una specifica patologia renale (una “tubulopatia”, cioè un disturbo che interessa una parte della struttura renale, i tubuli, e comporta la perdita di sodio con le urine), possa essere considerata una manifestazione di FC. E se sia verosimile l’ipotesi di una forma di FC, in cui vi è un test del sudore patologico, assenza di mutazioni del gene CFTR nel genotipo (ma l’indagine non è ancora completa) e nessun segno di malattia FC al di fuori di quello (ipotetico) della malattia renale. La persona che presenta queste caratteristiche presenta anche un deficit uditivo neurosensoriale congenito.
E’ molto difficile dare una risposta per entrambi i quesiti.
La perdita renale di sodio è una manifestazione di FC?
Un interessamento renale è abbastanza raro in FC, anche se la proteina CFTR è presente in abbondanza in quest’organo (1). Una proteina CFTR alterata o assente probabilmente spiega le sottili anormalità che la funzionalità renale può presentare talora negli FC e che si possono tradurre in anomalie del processo di concentrazione e diluizione delle urine.
Non è chiaro se queste anormalità siano secondarie all’eccessiva perdita di sali con il sudore o se effettivamente rappresentino un’alterazione primaria (2); comunque, riguardo al sodio, c’è da dire che in genere il rene nel malato FC ha la tendenza a risparmiare il sodio piuttosto che ad eliminarlo in eccesso. E’ proprio questa funzione renale che protegge il malato FC dai gravi scompensi elettrolitici cui andrebbe incontro in particolari situazioni, per esempio quando perde molto sale con il sudore (febbre, temperature esterne elevate, sforzi fisici protratti) oppure adotta una dieta povera di sale. Questa osservazione preliminare renderebbe abbastanza improbabile che sia sempre e solo il gene CFTR a determinare le due caratteristiche del problema postoci, la perdita di sali con il sudore e la perdita di sodio attraverso il rene.
Il rene FC tende invece ad eliminare in eccesso ossalati: questo fatto è probabilmente alla base di un certo aumento dell’ incidenza di calcoli che è stata segnalata in FC (3). Una ricerca finanziata dalla Fondazione FFC ha affrontato proprio questo tema (4). Però va detto che, soprattutto con l’aumentare della durata della vita dei malati, nel rene risultano molto più rilevanti, come entità di sintomi e frequenza, le manifestazioni “secondarie” alla malattia FC, piuttosto che quelle primarie: l’amiloidosi per esempio, secondaria probabilmente allo stato d’infezione cronica polmonare, la nefropatia da diabete FC o la nefropatia da uso prolungato di alcuni antibiotici e altri farmaci.
Per avere informazioni utili verso la diagnosi di un caso così complicato, il nostro suggerimento è intanto di approfondire la ricerca delle mutazioni del gene CFTR con un sequenziamento dell’intero gene. Un test del sudore “francamente” patologico, qual è quello riferito, se di FC si trattasse, nella maggior parte dei casi si accompagnerebbe a qualche sintomo classico della malattia, dal momento che il cloro è l’elettrolita più direttamente correlato con la disfunzione della proteina CFTR ( 5). E, se c’è una notevole disfunzione della proteina CFTR, qualche sintomo di FC, oltre all’anomalia sudorale, in genere c’è. Infatti una notevole disfunzione della proteina CFTR in genere è determinata da una mutazione del gene CFTR di classe 1, 2 o 3, responsabile di forme “classiche” di malattia, piuttosto che di forme atipiche. Mentre qui saremmo di fronte ad una forma molto atipica, praticamente localizzata solo all’apparato renale ( e ad una parte limitata di questo, quella responsabile del meccanismo di trasporto del sodio) e alle ghiandole sudorali. Perciò, oltre all’approfondimento del test genetico suggeriamo l’esecuzione del test dei potenziali nasali (vedere in “Progressi di ricerca” La misura dei potenziali nasali correla con numero e “severità” di mutazioni CFTR ma è spesso non risolutiva per la diagnosi CF nelle forme “atipiche”. E’ utile, anche se con alcuni limiti, per misurare il funzionamento biologico della proteina CFTR e potrebbe dare un’informazione importante: se avesse un comportamento tipico per FC indicherebbe che il gene in causa è il CFTR, se avesse un comportamento non FC indicherebbe che non è il gene CFTR in causa, ma “altro” .
Andrebbe esaminata la possibilità dell'”eterogeneità genetica”: che cosa vuol dire? Significa che è stato visto in un esiguo numero di soggetti (completamente negativi alla ricerca delle mutazioni del gene CFTR anche con analisi approfondite) un quadro di malattia FC “atipica”. E sono stati ipotizzati come responsabili di queste forme atipiche, in cui vi sono alcuni sintomi o segni simili a quelli che si trovano in FC, ma manca il quadro generale “classico”, fattori genetici diversi dal gene CFTR (6).
Quali possono essere i geni o il gene in questione? Quale malattia genetica dà test del sudore patologico e tubulopatia renale? Lasciando da parte il gene CFTR, che controlla il principale canale del cloro, si potrebbe speculare nel campo del “canale del sodio”: tre geni sono conosciuti come responsabili del controllo del canale del sodio a livello delle cellule epiteliali e una loro mutazione può causare una rara malattia genetica chiamata “pseudoipoaldosteronismo di tipo 1”. E in realtà, in questa rara malattia il test del sudore è abitualmente positivo, perché è in causa un difetto dei recettori dell’ormone aldosterone, normalmente deputato a far risparmiare sodio: questi recettori e questo meccanismo è presente sia nei tubuli renali che nel tubulo della ghiandola sudoripara. Abbiamo trovato la descrizione di un soggetto che presentava test del sudore elevato, perdita renale di sodio e infezioni respiratorie ricorrenti (7). Però una mutazione nei geni del canale del sodio NON implica un difetto congenito a livello cocleare e quindi disturbi uditivi, che sono invece presenti nel caso di chi ci scrive (8). Qui entrerebbe in gioco semmai la “Sindrome di Bartter”, caratterizzata da perdita eccessiva di sali con le urine, per difetto di canali del cloro diversi da quello CFTR: almeno 5 geni sono stati trovati responsabili della sindrome ed uno di questi, se alterato, può anche comportare sordità neurosensoriale, perché il canale controllato da questo gene ha grande rilevanza a livello dell’epitelio cocleare dell’orecchio (9): ma non ci risulta che nella sindrome di Bartter il test del sudore possa essere positivo.
La questione quindi è molto complicata: abbiamo anche chiesto l’aiuto di un nefrologo esperto e se avremo altre notizie le forniremo.
1) Stephens SE et all “Cystic fibrosis and renal disease” Paediatric Respir Rev 2002; 3 (2):135-8
2) Stanton BA “Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and renal function” Wien Klin Wochenschr 1997;109 : 457-64
3) Gibney EM et all “The association of nephrolithiasis with cystic fibrosis ” Am J Kidney Dis 2003;42(1):1-11
4) Gambaro G et all “E’ possibile che le persone con iperossaluria e ipocitraturia che formano calcoli renali calcici rappresentino un nuovo disordine correlato alla fibrosi cistica?”
5) De Boeck K “Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms” Thorax 2006; 61:627-653
6) Groman JD et all “Variant cystic fibrosis phenotypes in the absence of CFTR mutations” N Engl J Med 2002; 347:401-7
7) Christie P et all “Systemic pseudoypoaldosteronism from deletion of the promoter region of the human beta epithelial Na channel subunit” Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 314-319
8) Peters TA et all ” No evidence of hearing loss in peudohypoaldosteronism type 1 patients” Acta Otolaryngol 2006;126(3): 237-9
9) Hebert SC. Bartter syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003;12:527-32
