Buongiorno, sono venuta al corrente che il composto ELX-02, dedicato alle mutazioni stop, è ora in trial clinico ma solo per soggetti in cui la G542X non sia associata a Del508F. Vorrei sapere come mai questa scelta. Avendo io una bimba con entrambe queste mutazioni guardo con interesse ai progressi di ricerca per le mutazioni stop, ma non comprendo la ragione che è stata applicata in questo caso. Grazie in anticipo per la vostra costante collaborazione e disponibilità. Un cordiale saluto.
ELX-02 è una nuova molecola in studio per le mutazioni di stop (dette anche mutazioni nonsense, ad esempio G542X): la presenza di queste mutazioni comporta uno stop alla sintesi della proteina CFTR nei ribosomi cellulari, dove avviene il suo assemblaggio a partire dal codice scritto nell’RNA messaggero derivato dal DNA del gene CFTR. In presenza di queste mutazioni, viene prodotta una proteina CFTR tronca e non funzionante, che viene eliminata. ELX-02 ha dimostrato in vitro di consentire il superamento del segnale di stop e perciò la sintesi di una proteina CFTR completa e funzionante (1, 2). Il farmaco è in studio anche nella cistinosi, una malattia genetica causata da mutazioni stop (3).
Dopo uno studio clinico di fase I con ELX-O2 in soggetti sani, nel quale è stata valutata la tollerabilità di dosi uniche crescenti, nel novembre dello scorso anno è stato avviato uno studio di fase II, che dovrebbe concludersi nel giugno 2020 (4). Lo studio arruolerà 8 adulti con fibrosi cistica, per un periodo di 15 settimane, allo scopo di valutare la sicurezza della somministrazione ripetuta per via sottocutanea di dosi crescenti del farmaco (da 0.3 a 3 mg/kg). Oltre ai sintomi e ai livelli nel sangue del farmaco, verrà valutata anche la spirometria e il cloro nel sudore. 4 adulti dovranno essere omozigoti per la mutazione G542X, 4 dovranno essere eterozigoti per la mutazione G542X, mentre nell’altro alleale dovrà essere presente una mutazione di classe I o II, ma non la F508del. Non è riportata la ragione di questa scelta; si può ipotizzare che si voglia valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco solo per le mutazioni stop; infatti una persona eterozigote per una mutazione di stop, come la G542X, e per la mutazione F508del può già contare sulla nuova triplice combinazione di farmaci, denominata Trikafta, attualmente approvata dalla agenzia dei farmaci statunitense per coloro che hanno una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, come ad esempio G542X (5).
1) Il composto ELX-02 per il trattamento delle mutazioni stop supera le prove su organoidi e trial clinico di fase I, 14/06/2019
2) Stato della ricerca su terapie per le mutazioni CFTR stop, 20/06/2019
3) Braselli EJ, et al. The novel amino glycoside, EXL-102, permits CTNSW138X translational readthrough and restores lysosomal cystine efflux in cystinosis. PLoS One 2019; 14:e0223954
4) clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04135495
5) cff.org/PDF-Archive/Study-VX18-445-106-Eligible-Mutations-June-2019.pdf
