Carissimi, Torno a scrivervi dopo un bel po’ di tempo perché sono molto affranta e mi sento priva di speranze. In questo momento di grandi speranze e grandi risultati della ricerca, infatti, mia figlia ha le due mutazioni R347P e 1248+1G->A, quindi una splicing di prima classe (1248+1G->A) e una missenso R347P di quarta classe (o devo dire seconda classe a questo punto?), ma non rispondente a Kalydeco. Eppure è sufficiente pancreatica. Non trovo alcuno studio che la possa riguardare. Entrambe le sue mutazioni sono incluse nella ricerca sulla triade di farmaci Vertex ma solo se associate alla F508del. Dunque? Cosa resta? La terapia genica fra decenni? Sperare in un uso compassionevole?
Nella domanda si fa riferimento a notizie date in precedenza su queste due mutazioni (1, 2). Il problema sollevato è quali strategie terapeutiche possano prospettarsi per genotipi composti da due mutazioni entrambe con funzione minima, visto che la triplice combinazione, ora in corso di studio, con VX-445+tezacaftor+ ivacaftor non li include. Su questo problema ci sono due risposte recenti che è opportuno leggere (3, 4) e che possono interessare molti genitori e molti malati.
Sono risposte molto realistiche, perché pensiamo che sia compito di questo sito sostenere la speranza nella ricerca senza coltivare illusioni infondate. Un farmaco per curare tutte le mutazioni probabilmente non sarà mai trovato, ma è dall’insieme dei progressi della ricerca che a un certo punto potrà venire una risposta per le mutazioni che oggi sono ancora orfane di trattamento. Per esempio, in questo specifico caso, c’è da riflettere sul fatto che una mutazione come R347P può avere un effetto abbastanza individuale sulla sintesi della proteina CFTR. È vero che, come abbiamo da poco riportato, alcuni studi funzionali recenti la collocano nell’ambito delle mutazioni con funzione minima. Ma resta una mutazione che in quota minore di soggetti permette, come in questo caso, il funzionamento del pancreas, fatto che si può interpretare come segnale di presenza di proteina CFTR con funzione residua.
Come fare a capire gli effetti della mutazione a livello del singolo individuo? E diagnosticare se nel singolo permette o non permette un certo funzionamento della proteina CFTR? E quindi saggiare l’eventuale risposta a un farmaco potenziatore di CFTR? La risposta potrà essere data dall’uso degli organoidi intestinali derivati da quell’individuo, che dovrebbero rappresentare abbastanza fedelmente ciò che avviene nel suo intero organismo e potrebbero essere usati anche per saggiare la risposta ai farmaci attivi sul funzionamento di CFTR. In teoria, l’organoide di un paziente con R347P e sufficienza pancreatica, potrebbe mostrare una proteina CFTR con un residuo funzionamento e rispondente al potenziatore Ivacaftor; e la prova potrebbe essere fatta, anche se ufficialmente R347P non è inclusa nell’elenco delle mutazioni trattabili con questo farmaco.
Gli organoidi rappresentano un’importante prospettiva per la personalizzazione del trattamento con i nuovi farmaci; sono ancora in fase di studio e non di utilizzo applicativo, ma la ricerca corre veloce e nei prossimi anni, certo molto prima che entrino nell’uso clinico le terapie con gene editing, ci saranno importanti passi in avanti.
1) Le mutazioni dette di splicing possono appartenere alla classe I (severe) o alla classe V (funzione residua). A proposito di 1248+1G>A, 03/07/2017
2) Le mutazioni CFTR che impariamo a conoscere di più col tempo: a proposito di R347P, che potrebbe rientrare tra quelle a funzione minima, potenzialmente suscettibili di trattamento con i nuovi modulatori CFTR, 25/02/2019
3) Gli studi clinici in corso con triplice combinazione di 2 correttori più un potenziatore di CFTR includono sempre pazienti con almeno una copia di mutazione F508del, 15/03/2019
4) Non esiste e probabilmente non esisterà mai un farmaco per curare tutte le mutazioni del gene CFTR, 15/03/2019
