Salve, sono il papà di un bambino di 10 anni affetto da FC, scoperta nei primi giorni di vita, non tanto attraverso lo screening neonatale, risultato negativo, bensì a seguito di un prelievo di sangue dove sono stati ricercati gli enzimi pancreatici, risultati poi con valori altissimi. Da qui il test del sudore e l’esame genetico da cui sono risultate le seguenti mutazioni: DF508 e R117H. Abbiamo iniziato il nostro percorso. I primi anni di vita non sono stati veramente felici, 3/4 ricoveri l’anno, Pseudomonas almeno tre volte (però siamo riusciti a toglierlo, mentre lo Stafilococco è sempre presente). Negli ultimi anni la qualità della vita è migliorata, le infezioni ci sono state ma piuttosto blande, tanto da richiedere un solo ricovero (per fare l’antibiotico) e diversi day hospital. Ora mi hanno chiamato da Verona (ovviamente su richiesta del mio centro di riferimento) per fare il test dei potenziali nasali, e mi è stato riferito che se dovesse essere negativo al bambino verrà tolta la terapia e rivista addirittura la diagnosi. Ora mi domando e dico se sia possibile che in presenza di una genetica con due mutazioni, di cui una severa, questo possa accadere, e se per esempio tra qualche anno la situazione potesse precipitare perché abbiamo interrotto le terapie (e come ben sappiamo la prevenzione è l’unica arma che abbiamo). Che cosa ne pensate? Grazie anticipatamente.
Per dare una risposta esauriente dovremmo avere le informazioni complessive di cui i curanti del bambino sono certamente in possesso. Il nostro aiuto quindi deve limitarsi a circoscrivere alcuni aspetti della questione. Partiamo dalla domanda se sia possibile in presenza di una genetica con due mutazioni CFTR, di cui una severa, mettere in dubbio la diagnosi di fibrosi cistica. Siamo dell’idea che, piuttosto che mettere in dubbio la diagnosi, i curanti vogliano arrivare a un inquadramento diagnostico più preciso, che passa attraverso l’esecuzione di una serie di test possibili oggi ma non in passato. Questi test, fra cui c’è quello dei potenziali nasali, sono fatti per misurare il funzionamento della proteina CFTR nelle cellule in cui è presente (nel test dei potenziali nasali, a livello dell’epitelio nasale). Oggi si sa che l’entità dei sintomi della malattia FC è in relazione alla quantità di proteina CFTR funzionante, che possa cioè svolgere correttamente il suo compito di trasporto di cloro e acqua dall’interno all’esterno delle cellule epiteliali. Sappiamo inoltre che alcune mutazioni alterano gravemente la sintesi e il funzionamento di CFTR (vedi F508del) ed altre meno, e che ci sono anche mutazioni che disturbano CFTR in maniera molto variabile da soggetto a soggetto. R117H è una di queste e si è scoperto che il grado di alterazione che essa può dare dipende dalla presenza (sullo stesso cromosoma) di altre varianti (o polimorfismi) del gene appartenenti al gruppo chiamato Poli-T (5T, 7T, 9T). I soggetti che hanno F508del (o un’altra vera mutazione FC) su di un cromosoma e R117H/5T sull’altro ci si aspetta che abbiano la malattia FC, probabilmente con sufficienza pancreatica, mentre i soggetti con una mutazione FC su di un cromosoma e R117H in combinazione con 7T o 9T sull’altro è molto probabile che abbiano sintomi modesti o addirittura assenti. Si parla allora di forme di fibrosi cistica atipica o di sindromi CFTR-correlate (quando ci sono sintomi simili a quelli della FC ma mancano i criteri fondamentali, come il test del sudore alterato, per la diagnosi di malattia FC). Non ci viene detto peraltro quali risultati abbia dato il test del sudore nel caso della domanda. La variabilità degli effetti di R117H è tale che una recente pubblicazione segnala sintomi ed effetti diversi (pur essendo uguali tutte le altre varianti genetiche conosciute) addirittura fra gemelli monozigoti (1). E del resto il trial clinico con Kalydeco condotto in soggetti con R117H accompagnata da 5T e 7T (non 9T) ha dato risultati molto diversificati (2). Il farmaco è stato però approvato dalla FDA, e in seguito anche dall’EMA (3), per pazienti FC che hanno una mutazione R117H.
Aggiungiamo alcune altre considerazioni sul caso descritto nella domanda:
– Lo screening neonatale FC è risultato negativo: quindi un falso negativo, se la diagnosi verrà confermata. Ciò non meraviglia, perché questo è possibile talora proprio nelle forme di FC con mutazioni CFTR che consentono una certa funzionalità della proteina CFTR.
– La diagnosi di FC in questo caso sembra sia stata sospettata a seguito del riscontro di valori elevati degli enzimi pancreatici nel sangue (anche se non sappiamo perché sia stato fatto questo esame). Anche questo non meraviglia perché si tratta di un evento assai comune nella FC, anche nelle forme benigne e atipiche: gli enzimi pancreatici, a causa dell’ispessimento del succo pancreatico, tendono abitualmente a passare in una certa quota nel sangue oltre che nell’intestino per digerire i cibi. E qui meraviglia invece che il test di screening neonatale sia risultato negativo perché esso testa in una goccia di sangue proprio uno degli enzimi pancreatici, la tripsina (ci sono anche talora errori di laboratorio).
– Abbiamo dei dubbi sull’affermazione riportata nella domanda che se il test dei potenziali nasali risultasse negativo “verrà tolta la terapia e rivista addirittura la diagnosi”. Questo test è sicuramente prezioso per informare sul grado di funzionalità della proteina CFTR, ma non sempre è risolutivo per la diagnosi, specialmente nei casi in cui vi siano mutazioni che conservano alla proteina un qualche residuo di funzionalità.
Da questi ragionamenti, un invito a vedere la necessità di una rivalutazione della diagnosi come opportuna, dato che non è assolutamente scontato che porterà a una smentita di quanto detto e fatto finora. La diagnosi (o la non diagnosi) di FC si basa su di un insieme di elementi, fra i quali il quadro clinico ha sempre un’importanza fondamentale, e chi riesamina il caso del bambino certamente ne dovrà tenere conto. Tra le conclusioni potrebbe esserci anche una conferma di FC, ma con l’indicazione a una futura prospettiva terapeutica importante come quella del potenziatore Kalydeco o di altri.
Certamente, casi come questo richiedono che il bambino venga seguito per non dare spazio a manifestazioni cliniche anche modeste che potessero verificarsi nel tempo.
1) Waller MD, Simmonds NJ. “Phenotypic variability of R117H-CFTR expression within monozygotic twins”. Paediatr Respir Rev. 2016 Aug;20 Suppl:21-3. doi: 10.1016/j.prrv.2016.06.009. Epub 2016 Jun 15.
2) Kalydeco e mutazione R117H (Arg117His-CFTR): probabile beneficio respiratorio negli adulti sintomatici, 25/08/2015
3) L’EMA dice sì a Orkambi per soggetti con F508del in doppia copia e a Kalydeco per altre indicazioni, 26/11/2015
