Tre mutazioni CFTR in una giovane, ma una risposta quasi impossibile

Non possiamo rispondere a questa domanda ma ne approfittiamo per sottolineare, in modo che sia di utilità generale, la ragione per cui non possiamo rispondere: non di tutte le mutazioni si conosce la classe d’appartenenza perchè non di tutte le mutazioni si conosce il modo di funzionare e di conseguenza la modificazione che ne deriva a livello di proteina CFTR . Inoltre, se anche potessimo definirne la classe d’appartenenza la valutazione secondo cui le mutazioni di I,II,III classe sono “severe” e quelle di classe IV e V sono “lievi” va presa come un criterio abbastanza sicuro nei confronti del pancreas, meno sicuro per quello che concerne la situazione polmonare. A questo livello sono possibili variazioni individuali molto ampie, per cui oggi tutti coloro che si occupano di questa materia sono concordi nel dire che la conoscenza delle mutazioni è utile per fare studi su grandi numeri di malati, dall’esame dei quali può risultare “nel complesso” una situazione polmonare che si caratterizza per maggiore (classi I, II. III) o minore (classi IV e V) gravità; ma sconsigliano di usare la conoscenza delle mutazioni e anche delle classi a cui appartengono per fare previsioni dell’andamento polmonare INDIVIDUALE. Questo è stato ribadito anche nel recente congresso europeo di Praga, attraverso un documento “di consenso” scritto da un gruppo di esperti genetisti FC tra i più esperti (1). Abbiamo già detto quello che si sa per la mutazione L1077P (2), le altre due sono mutazioni ancora più rare : più una mutazione è rara, più è difficile che siano stati condotti studi per conoscerne il funzionamento e quindi attribuirla ad una certa classe. E504X è una mutazione “stop” , identificata per la prima volta nel 1997 in un malato di origini afro-americane di cui non è stata fornita nessun’altra notizia (3); 1898+73T->G è una mutazione di quelle che alterano un processo chiamato “splicing”, cioè quel processo che permette al gene di assumere la sua struttura definitiva. Fu trovata per la prima volta (1991) in un paziente con sufficienza pancreatica ( ma non viene detto quale fosse l’altra mutazione che l’accompagnava, per cui non si può dire se la sufficienza pancreatica fosse dovuta alla presenza della 1898+73T->G o all’altra mutazione) (3). Ci sembra importante ricordare che per le mutazioni stop sono già in fase di studio nel malato FC terapie specifiche (si può leggere a questo riguardo una risposta recente ) ( 4) . E che le mutazioni splicing sono state studiate nel progetto di ricerca finanziato dalla Fondazione FFC 15/2005, progetto per cui il responsabile, il dott.Pagani di Trieste ha ricevuto un premio speciale nel corso dell’ultima Convention dei ricercatori (Verona, 26 -27 ottobre 2007). Il Progetto FFC 15/2005 “Varianti genomiche che modificano lo splicing”, si è concluso e ha dato origine al Progetto FFC 20/2007 “Valutazione di mutazioni causa di malattia nelle unità di splicing del gene CFTR” , questo secondo mirato proprio alla ricerca di terapie specifiche per le mutazioni splicing. Infine, va sottolineato che nel genotipo di questa ragazza sono state trovate tre mutazioni . Immaginiamo che a questo riguardo siano già state date informazioni, ma noi ne forniamo qualcuna per conoscenza generale. Abitualmente chi ha la FC possiede due mutazioni, e di queste due una è situata nel gene CFTR (sul cromosoma 7) ricevuto dal padre e l’altra nel gene CFTR (sull’altro cromosoma 7) ricevuto dalla madre. In questa ragazza invece bisogna pensare che all’interno di uno stesso gene e quindi su di uno stesso cromosoma 7, invece che una sola mutazione ce ne siano due. I genetisti possono sapere, attraverso indagini particolari che prevedono l’analisi genetica anche nei genitori, quali delle tre mutazioni sono appaiate in una coppia all’interno dello stesso gene su di uno stesso cromosoma (si dice con termine tecnico che sono in “cis” ). I sintomi che un corredo genetico FC composto di tre mutazioni determina potrebbero essere poco prevedibili oltre che per le ragioni dette sopra, anche perchè tutte le mutazioni presenti possono interagire fra di loro e concorrere in varia maniera a determinare il quadro clinico. Per ulteriori informazioni si può vedere a questo riguardo una risposta recente (5) .

1) Castellani C et all “Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice” Journal of Cystic Fibrosis 2008; 7: 179-186
2) “Una rara mutazione “mild” del Sud-Italia : L1077P“, Domande e risposte, 08/ 06/08
3) www.genet.sickkids.on.ca
4) “Una rara mutazione stop: E831X”, Domande e risposte, 23/06/08
5) “Interazione fra mutazioni e terapie mutazioni-specifiche”,  Domande e risposte , 19/06/08