Buongiorno, in merito alle vs precedenti risposte sulle infezioni da MRSA sembra ancora non riconosciuto da tutti i centri FC italiani la pericolosità di queste ultime sulla qualità di vita dei pazienti, in quanto, proprio perchè croniche, non vengono trattate costantemente come dovrebbero, probabilmente anche a causa del fatto che nei protocolli (sempre citati dai medici) ancora non sono previsti trattamenti cronici alla stessa stregua dello Pseudomonas, oltre al fatto che non sono nemmeno molto disponibili (siamo ancora in attesa di commercializzazione di AeroVanc). Con l’avvento di farmaci correttori/potenziatori, d’altra parte, sembra che in diversi casi le cronicizzazioni da Pseudomonas tendano a diminuire, cosa che non avviene con l’MRSA che con l’andare del tempo diventa sempre più aggressivo, ogni volta che viene trattato con un antibiotico (anche dopo cicli antibiotici endovena).
C’è questo studio che mostra che sui topi la niacinammide stimoli il sistema immunitario a produrre anticorpi in grado di combattere efficacemente le infezioni da MRSA, non esercitando un’azione antibiotica diretta. Può essere utile anche nel trattamento delle infezioni umane? Nei classici integratori (es. dkx) questa vitamina è presente secondo le dosi standard previste (B3 – 20 mg sotto forma di niacina). Esistono però in commercio integratori che apportano 500 mg di vit. B3 ben al di sopra delle dosi raccomandate, tra l’altro se sono in commercio a tali dosi si suppone non facciano male. Ma quali sono i limiti di tale vitamina in termini di tossicità e quali dosi ottimali per sperare in un’efficacia nel coadiuvare il trattamento delle infezioni da MRSA? Inoltre, utilizzando lo strumento per le interazioni tra farmaci ed inserendo i principi attivi niacina e ivacaftor (e quindi Orkambi) si raccomanda di non utilizzare contemporaneamente le due molecole. Ci sarebbe quindi un rischio di seria incompatibilità tra le molecole oppure eventuali problemi possono scaturire in caso di dosi particolari di uno dei principi attivi (es. niacinamide > 20 mg)?
Chiedo scusa per l’articolazione della domanda su vari fronti ma spesso ci troviamo di fronte a problemi più complessi che non sempre riescono a trovare risposta nei centri di cura e che quindi stimolano l’interesse da parte degli stessi pazienti per partecipare attivamente nel trovare una soluzione, sempre sotto confronto e guida da parte dei medici. Grazie, cordiali saluti.
“L’articolata domanda” ripropone in maniera attuale le problematiche del trattamento dell’infezione da MRSA, del possibile effetto dei modulatori nelle infezioni batteriche croniche (un’area sostanzialmente nuova che continuerà ad essere oggetto di ricerca negli anni futuri) e delle possibili interazioni fra farmaci.
In prima battuta bisogna dissentire dall’affermazione che la dannosità dell’infezione da MRSA non è riconosciuta da tutti i Centri FC italiani. Pur non volendo entrare nel merito del comportamento dei singoli colleghi, è giusto ricordare che a livello di Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, di comunità scientifica italiana e di Centri FC la problematica del MRSA è stata da molto tempo oggetto di ricerca, di ampio dibattito e di grande interesse. Ciò è testimoniato da progetti di ricerca e da trial clinici finanziati dalla Fondazione, da relazioni scientifiche svolte nel corso di Congressi della Società Italiana FC e da studi collaborativi condotti con la partecipazione di molti centri FC italiani. In sintesi, tutta l’attività scientifica sopra menzionata ha permesso di evidenziare la prevalenza di questo patogeno in vari centri italiani, di precisare il pattern della sensibilità agli antibiotici su casistica di assoluto riguardo, di identificare i ceppi di MRSA comunitari e ospedalieri responsabili delle infezioni in pazienti FC italiani e di condurre uno studio policentrico sull’efficacia del trattamento eradicante nell’infezione iniziale da MRSA (vedi i progetti di ricerca finanziati dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, ad es. FFC#12/2006, FFC#11/2009 e FFC#20/2012).
Molte delle problematiche su MRSA già oggetto di interesse in studi italiani (per quanto non in maniera esaustiva) non sono state ancora affrontate in altri contesti. La prevalenza di MRSA a livello delle varie nazioni europee e altri dati clinici attribuibili alla patogenicità di MRSA non sono infatti ancora desumibili dal Registro Europeo FC.
A livello di letteratura medica, studi recenti forniscono utili indicazioni sia sul management delle esacerbazioni da MRSA sia sul trattamento dell’infezione iniziale. Come giustamente rimarcato, il trattamento cronico soppressivo di Pseudomonas aeruginosa appare più articolato e meglio organizzato rispetto alla terapia di mantenimento per MRSA. In attesa della commercializzazione della vancomicina in polvere per il trattamento inalante dell’infezione persistente da MRSA, è giusto tuttavia ricordare che esistono in letteratura indicazioni sulle modalità di uso off-label della vancomicina per via inalatoria.
Per quanto concerne i “modulatori” è teoricamente possibile che, a seguito della riattivazione più o meno consistente della funzione di canale della proteina CFTR da parte dei nuovi farmaci, il liquido periciliare delle vie aeree dei pazienti FC possa andare incontro a sostanziali variazioni delle caratteristiche chimico-fisiche. Ciò potrebbe condizionare una diversa suscettibilità del polmone alle infezioni batteriche. È necessario tuttavia precisare che gli studi finora condotti su modulatori hanno evidenziato solo una riduzione degli isolamenti di P. aeruginosa ma non una franca riduzione della cronicizzazione dell’infezione (la cui definizione richiede che vengano soddisfatti criteri ben precisi). Pur non sottovalutando l’importanza delle iniziali osservazioni, è necessario che i risvolti microbiologici vengano analizzati nell’arco di un periodo di tempo più consistente e utilizzando in maniera rigorosa le definizioni di cronicità impiegate nella pratica clinica. Tuttavia ancora non ci sono informazioni riguardo a MRSA.
Riguardo all’uso di vitamine in FC, le indicazioni attuali sono estremamente chiare. Nel caso delle vitamine liposolubili la necessità del loro apporto è rigorosamente stabilita. Per quanto riguarda le vitamine idrosolubili (la niacina o vitamina B3 è una di esse), a differenza delle 4 vitamine liposolubili A-D-E-K, una loro supplementazione routinaria non è ritenuta necessaria poiché l’assorbimento a livello intestinale in FC appare sostanzialmente normale. A parte sporadiche segnalazioni, in FC non è descritta carenza di vitamine idrosolubili, ad eccezione della vitamina B12 in pazienti con pregresso ileo da meconio trattati con ampia resezione delle anse ileali (cff.org e inoltre cfmedicine.com).
Con il termine “niacina” (anche chiamata nicotinamide o niacinamide) viene fatto riferimento all’acido nicotinico e alla nicotinamide. Queste sostanze possono agire come vitamine nel normale metabolismo di tutte le cellule, ma possono essere impiegate a dosaggi più elevati, come farmaci ipolipemizzanti (abbassano i grassi e il colesterolo nel sangue). Anche se lo studio riguardante la niacina a cui viene fatto riferimento nella domanda è pubblicato su un’autorevole rivista scientifica, bisogna sottolineare che il fattore di trascrizione delle cellule mieloidi (C/EBPε) menzionato dagli autori non è attualmente ritenuto responsabile della patogenesi delle infezioni batteriche in FC. Per quanto lo studio sia stato condotto sia nell’animale da esperimento sia su campioni di sangue umano di volontari sani, mancano ancora convincenti studi e trial clinici a supporto dell’uso della niacina nel trattamento delle infezioni da MRSA. Come sottolineato dall’autore principale dello studio in una sua successiva intervista, facilmente accessibile in internet “al momento attuale i pazienti non dovrebbero cercare di potenziare il proprio sistema immune con megadosi di vitamina B3”: voanews.com. Gli effetti degli alti livelli di B3 infatti sono solo parzialmente conosciuti e potrebbero verificarsi gli effetti indesiderati ben descritti in tutti i testi di farmacologia.
L’esistenza in commercio di integratori con dosi di B3 ben oltre le dosi raccomandate non ne costituisce, a nostro giudizio, alcuna indicazione all’uso. Gli apporti di tutti i nutrienti (e quindi anche delle vitamine), a meno che non sia documentata una reale carenza, dovrebbero essere rigorosamente mantenuti nell’ambito delle RDA (acronimo per Recommended Daily Allowance). Queste indicano la dose giornaliera raccomandata di macro e micronutrienti (carboidrati, lipidi, proteine, vitamine e sali minerali). Per ogni micronutriente risulta ben definito il concetto di UL (livello massimo tollerabile di assunzione non associato ad effetti avversi per la salute).
Non vi sono evidenze di tossicità della niacina assunta con gli alimenti. I dati relativi alla tossicità di questo micronutriente derivano dall’uso dell’acido nicotinico come farmaco che, ad alte dosi (> 3 g/die), può provocare vasodilatazione, disturbi gastroenterici ed epatotossicità. Per quanto riguarda la nicotinamide, la somministrazione a dosaggi >3g/die risulta correlata a sporadici disturbi gastroenterici e malassorbimento. Considerati i diversi effetti indotti da alte dosi di niacina, l’EFSA (Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare) stabilisce un UL diverso per acido nicotinico e nicotinamide: essa.europa.eu.
Per l’acido nicotinico sono stati stabiliti i seguenti UL suddivisi per fasce d’età: 2 mg/die da 1 a 3 anni, 3 mg/die da 4 a 6 anni, 4 mg/die da 9 a 12 anni, 6-8 mg/die fino a 17 anni e 10 mg/die per l’adulto. Tali valori risultano di circa 300 volte inferiori rispetto alle dosi farmacologiche somministrate per il controllo dell’ipercolesterolemia (3 g/die) e sono da considerarsi validi nelle varie fasce di età con l’esclusione delle donne in gravidanza o in allattamento per le quali non esistono indicazioni specifiche a causa della scarsità di dati disponibili.
L’EFSA ha stabilito prudenzialmente UL specifici anche per la nicotinamide nonostante gli effetti collaterali rilevabili con dosaggi >3g/die siano sporadici: 150 mg/die da 1 a 3 anni, 220 mg/die da 4 a 6 anni, 350 mg/die da 9 a 12 anni, 500 mg/die fino a 17 anni e 900 mg/die per l’adulto (oppure di 12,5 mg/kg/die per bambini e adolescenti fino a 17 anni di età). Come per l’acido nicotinico, tali valori non si applicano alle donne in gravidanza e in allattamento a causa delle insufficienti evidenze scientifiche disponibili.
Per quanto concerne le interazioni tra farmaci è ben noto che molte molecole sono metabolizzate da enzimi presenti nel nostro organismo. I CYP3A rappresentano circa il 30 % di tutti gli isoenzimi dei citocromi P450 presenti a livello epatico che contribuiscono al metabolismo dei farmaci. Uno di essi, il CYP3A4, membro della famiglia dei citocromi P450, è espresso sia nel fegato che nell’intestino. Numerosi composti sono stati identificati come substrati del CYP3A. Tutte le sostanze che sono in grado di indurre o inibire il sistema enzimatico CYP3A hanno un effetto sul metabolismo e sulla biodisponibilità delle specialità contenenti Ivacaftor (Kalydeco e Orkambi). Lo stesso Ivacaftor e il suo metabolita principale (M1), possono agire inibendo il CYP3A e incrementando i livelli ematici di niacina Per questi motivi la possibile interazione fra Ivacaftor e niacina (anche se non riportata come interazione potenzialmente significativa nelle schede tecniche riassuntive delle caratteristiche dei 2 prodotti) è considerata da alcuni potenzialmente pericolosa (rxlist.com). Ciò costituisce un motivo in più per sconsigliare l’uso di una quantità di niacina in eccesso rispetto a quanto attualmente raccomandato da RDA.
Bibliografia:
