Buongiorno, vorrei alcune precisazioni in merito al Vostro articolo in “progressi di ricerca” https://www.fibrosicisticaricerca.it/progresso-di-ricerca/due-potenziatori-meglio-uno/
Sono curioso e interessato in quanto mio figlio ha le mutazioni DF508/N1303K. Nell’articolo si dice “Successivamente, altre molecole con funzione di correttori sono state trovate e le evidenze mostrano che le terapie combinate, con più di un correttore e il potenziatore Ivacaftor, sono più efficaci. Eppure alcune mutazioni della proteina CFTR, tra cui N1303K, sfuggono anche a questi trattamenti”. Volevo sapere se ci si riferisce allo studio in corso di Fase III con VX-659 in tripla combinazione con tezacaftor e ivacaftor.
Ringraziando porgo cordiali saluti.
La domanda qui posta, riguardo al progresso di ricerca recentemente pubblicato (4), è legittima. Tuttavia è necessario distinguere tra i trial di Fase III attualmente in corso, che sono due, e l’articolo a cui il “progresso” fa riferimento e che riguarda studi su cellule riportati in una recente pubblicazione scientifica.
Riguardo ai trial clinici, attualmente sono in fase III uno studio (NCT03633526) di efficacia e sicurezza con la combinazione di due correttori e un potenziatore (VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor), e un secondo studio (NCT03691779) dello stesso tipo con VX-445/Tezacaftor/Ivacaftor. Questi studi sono indirizzati a soggetti omozigoti F508del e a soggetti con una copia della mutazione F508del associata a una mutazione con “funzione minima”. La presenza di una copia di F508del è, in questi studi, la condizione vincolante ed è probabile che l’azione principale di quei farmaci sia indirizzata a F508del, rimanendo ancora incerto il significato di “funzione minima” attribuito nel disegno di studio a un numero molto elevato di mutazioni, di cui ancora poco si conosce.
Riprendendo una risposta data nel febbraio di quest’anno, relativamente alle mutazioni di CFTR con “funzione minima” (1), le mutazioni che portano alla sintesi di una proteina CFTR che potrebbe conservare un minimo di funzionalità sono molte, ma il meccanismo con cui producono eventualmente questo effetto minimo può essere molto diverso. Per esempio la mutazione G542X porta alla sintesi di una proteina CFTR monca perché agisce con meccanismo di stop, ovvero interruzione della sintesi della catena proteica in un punto abbastanza precoce). Anche la mutazione N1303K è mutazione con minima sintesi di CFTR, ma agisce con meccanismo molto diverso. Il razionale della combinazione dei due trial clinici citati si potrebbe molto sinteticamente descrivere in questo modo: il potenziatore Ivacaftor agirebbe sulla mutazione con funzione residua collocata in membrana cellulare e sulla quota di F508del che viene recuperata dai correttori, che agirebbero su F508del a livello intracellulare, favorendone la maturazione e il posizionamento in membrana (3).
Il problema che i ricercatori della pubblicazione di cui si parla nella domanda (4) hanno affrontato è invece diverso, anche se chiaramente sono facce della stessa medaglia. I ricercatori hanno fatto le loro ricerche su cellule epiteliali di un paziente FC omozigote per la mutazione N1303K, perché questa mutazione (la più frequente in Italia dopo F508del), pur appartenendo alla stessa classe della F508del, non sembra rispondere ai modulatori attualmente disponibili. Quello studio (4) punta proprio a trovare una soluzione per mutazioni come la N1303K che non rispondono ai modulatori già in commercio o in studio, fornendo una strategia alternativa che potrà, se confermata, andare a vantaggio anche di pazienti con F508del/N1303K, con adeguata combinazione di correttori e accoppiata di potenziatori.
1) https://www.fibrosicisticaricerca.it/domanda-e-risposta/problema-delle-mutazioni-cftr-funzione-minima-nei-nuovi-trial-modulatori-cftr/:
2) investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1055958, 01/02/2018
3) https://www.fibrosicisticaricerca.it/domanda-e-risposta/problema-regolatorio-dellimpiego-kalydeco-symdeco-mutazioni-cftr-funzione-residua/
4) https://www.fibrosicisticaricerca.it/progresso-di-ricerca/due-potenziatori-meglio-uno/
