Siamo due genitori, portatori delle mutazioni CFTR R117H-7t e L997F, la genetista che ci ha seguiti ci ha rassicurati sul fatto che questa combinazione non causi la malattia, perché L997F è considerata mutazione innocua. Leggo però di malati con una mutazione severa accompagnata da L997F. Pensando quindi al futuro, sarà opportuno che i nostri figli si sottopongano ai test genetici dichiarando entrambe le mutazioni di cui potrebbero essere portatori?
Non sappiamo le ragioni per cui i genitori di questa domanda sono venuti a conoscenza di essere portatori di queste varianti e soprattutto non abbiamo capito se abbiano già figli che presentano la combinazione delle due varianti (genotipo R117H-7T/L997F) e, in questo caso, se siano state fatte indagini cliniche circa il loro stato di salute. Se non sono state fatte, è opportuno farle presso un centro specializzato per fibrosi cistica. Siamo in accordo con quanto detto dalla genetista: il genotipo R117H-7T/L997F assai improbabilmente può essere causa di una forma classica di fibrosi cistica; può essere in discussione semmai una sindrome collegata al gene CFTR (CFTR-Related Disease) con sintomi modesti e/o localizzati ad un singolo organo. Né R117H né L997F sono con certezza vere mutazioni del gene CFTR, quindi con sicuri effetti patogeni. R117H viene considerata mutazione patogena solo quando è associata sullo stesso cromosoma alla variante 5T (in questo caso è associata con la variante 7T, innocente). Ma crediamo sia poco prevedibile l’effetto clinico della combinazione R117H/L997F. Per questo un inquadramento clinico ci sembrerebbe opportuno. Circa le indagini genetiche, suggeriamo di approfondire la ricerca sulla variante R117H, che è talora presente sullo stesso cromosoma di L997F (influenzandone l’eventuale patogenicità) costituendo in tal caso un allele complesso [R117L; L997F] (1).
Se invece i figli (attuali o futuri) sono portatori della singola variante R117H associata a 7T o a L997F sullo stesso cromosoma, è opportuno che un domani, quando volessero a loro volta avere figli, suggeriscano alla partner il test genetico per sapere se portatrice: se per caso fosse portatrice ci sarebbe un basso rischio di avere figli con una sindrome collegata al gene CFTR (CFTR-RD).
Su R117H e L997F abbiamo già dato molte informazioni, che si possono trovare attraverso il motore di ricerca del sito (2,3). In Italia l’agenzia AIFA (ente regolatorio per i farmaci) ha indicato come trattabile con il potenziatore Kalydeco solo R117H-5T e non R117H-7T e sempre se sull’altro cromosoma c’è una variante del gene con sicuri effetti patogeni. Ma L997F, per quello che ad oggi si sa, non è considerata una variante con sicuri effetti patogeni.
1) Lucarelli M, Narzi L, Pierandrei S, Bruno SM, Stamato A, d’Avanzo M, Strom R, Quattrucci S. “A new complex allele of the CFTR gene partially explains the variable phenotype of the L997F mutation”. Genet Med. 2010 Sep;12(9):548-55. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181ead634
2) Un caso che descrive le difficoltà di confermare la diagnosi FC in presenza della mutazione R117H
3) La mutazione R117H causa malattia se associata sullo stesso cromosoma a polimorfismo 5T
