Buongiorno. Ho letto che tra i vostri progetti di ricerca è stato portato a termine uno per capire se dal DNA fetale sia possibile identificare le mutazioni note dei genitori in modo da evitare la diagnosi prenatale invasiva. Vista l’efficacia evidenziata nel vostro studio, ad oggi ci sono centri che utilizzano questo metodo per la diagnosi di fibrosi cistica sul feto? Ringrazio.
La domanda fa riferimento al progetto FFC 7/2011, che è stato realizzato per mettere a punto una nuova tecnica di genetica molecolare per la diagnosi di fibrosi cistica su DNA fetale circolante nel sangue materno fin dalle prime settimane di gravidanza. La procedura è chiamata anche diagnosi prenatale non invasiva, per distinguerla da quelle invasive, come villocentesi e amniocentesi. I risultati di quel progetto (1) sono stati molto preliminari e la ricerca in quest’ambito è ancora tutta aperta. Una procedura diagnostica standard per FC su DNA fetale circolante nel sangue materno in Italia non è stata ancora validata, perché sono ritenuti ancora mancanti dati di sensibilità, specificità e margini di errore su larga scala. Questo almeno risulta dalle linee-guida messe a punto nel 2015 dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) (2) e da recenti lavori scientifici in cui proprio per FC vengono riportati progressi, ma non ancora traguardi definitivi (3).
Lo stesso documento dell’ISS fornisce invece alcuni orientamenti per l’eventuale uso della diagnosi non invasiva su DNA fetale riguardo alle patologie su base cromosomica: Trisomia 21, 18, 13, aneuploidie dei cromosomi sessuali, microdelezioni. In questo campo i test sono considerati più affidabili e quindi applicabili nella popolazione.
Riguardo alla fibrosi cistica, il nostro suggerimento è di usare estrema cautela nell’accettare pacchetti diagnostici in cui eventualmente fossero inclusi, oltre ai test per difetti cromosomici, quelli per malattie genetiche, in particolare quelle a trasmissione ereditaria autosomico-recessiva, come è questa malattia. È sempre meglio che, in previsione di una gravidanza, siano i futuri genitori a fare il test per sapere se sono portatori, piuttosto che fare l’indagine “al buio” sul DNA fetale, per quanto precoce e non invasiva possa essere.
Sempre per la fibrosi cistica precisiamo alcuni aspetti importanti dell’indagine, di cui spesso le coppie non sono informate: il DNA fetale è composto da una quota di DNA paterno e una quota di DNA materno e il test è in grado di identificare il DNA di derivazione paterna, ma non è ancora affidabile per riconoscere e analizzare il DNA fetale di derivazione materna (è difficile distinguerlo da quello vero e proprio della madre, che comunque è circolante nel suo sangue in quantità molto maggiore). Perciò anche negli studi più recenti (3) viene analizzato solo il DNA fetale di origine paterna e solo su quello viene diagnosticata se è presente o assente una mutazione CFTR. Se si esclude la presenza di una mutazione CFTR di origine paterna, il rischio di fibrosi cistica diventa irrilevante, perché per essere malato il feto dovrebbe aver ereditato due mutazioni, una dal padre e una dalla madre. Si chiama diagnosi per esclusione. Però, se invece è diagnosticata la presenza di una mutazione derivante dal padre, a quel punto è indispensabile procedere con la villocentesi, per accertare se è presente anche una mutazione materna.
Se applicato alle coppie della popolazione generale l’indagine per FC, attraverso la diagnosi per esclusione, potrebbe quindi evitare l’approccio invasivo a un notevole numero di coppie, ma non a tutte. Diversa la situazione nelle coppie ad alto rischio di fibrosi cistica, costituite da due portatori obbligati di mutazioni CFTR: in questo caso la probabilità del feto di ricevere la mutazione dal padre (che è sicuramente portatore) è del 50%, quindi nel 50% dei casi il DNA fetale risulterà positivo per la mutazione paterna. A quel punto la donna dovrà andare a fare la villocentesi per avere una diagnosi definitiva, mentre nell’altro 50% potrà evitarla. Altre risposte e riferimenti su questo tema sono citati sotto.
1) Nuove strategie per applicazioni cliniche alla diagnosi prenatale non invasiva di fibrosi cistica: analisi di alleli fetali mutati nel plasma materno, risultato progetto FFC 7/2011
2) www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2381_allegato.pdf, maggio 2015
3) Zeevi DA, Zahdeh F, Kling Y, Rosen T, Renbaum P, Ron-El R, Eldar-Geva T, Holzer HEG, Levy-Lahad E, Altarescu G “Noninvasive paternal exclusion testing for cystic fibrosis in the first five to eight weeks of gestation”. Nature.com, Sci Rep. 2018 Oct 29;8(1):15941. doi: 10.1038/s41598-018-34396-6.
4) Diagnosi prenatale non invasiva (su sangue materno), 19/11/2013
5) Diagnosi prenatale non invasiva per anemia falciforme, talassemia, fibrosi cistica: se realizzabile, che cosa ne pensano le possibili utenti?, 15/9/ 2014
