Test genetico: attenzione quando si parla di varianti del gene CFTR di significato clinico incerto o sconosciuto

Il problema generale posto da questa domanda è che questa coppia, che ha eseguito il test per sapere se sono portatori di fibrosi cistica e se hanno rischio di avere figli con FC, dopo il risultato del test non sa se questo rischio ci sia. Infatti lei è risultata portatrice di una vera mutazione CFTR (F508del), lui non è risultato portatore di mutazioni a un’indagine genetica di primo livello; però a un’indagine più approfondita è risultato portatore di una variante del gene CFTR che non si sa se comporti sintomi di malattia. Bisogna avere chiaro in partenza la differenza fra “mutazione” e “variante” del gene CFTR. Si definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del gene CFTR in grado di dare la malattia FC (ovviamente se combinata con un’altra mutazione nel cromosoma 7 gemello). Si definisce variante un cambiamento della sequenza del gene CFTR di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere nessun effetto oppure effetto-malattia (sempre se accompagnata da una seconda mutazione).

In questo soggetto è stata diagnosticata una variante che ha come nome corrente L320F, altri modi di chiamarla sono quelli riportati nella domanda: c.960A>T (indica la variazione nella sequenza del DNA codificante) e p. Leu320Phe (indica la variazione nella sequenza di aminoacidi che compone la proteina).
Non è molto chiaro che cosa abbiano detto alla coppia sul significato di questa variante (che cosa significa “risultata clinicamente patogenetica?”). Abbiamo cercato informazioni e abbiamo trovato L320F segnalata nel database genet.sickkids.on.ca con una comunicazione che risale al lontano 1994 e riporta di un bambino con sintomi di fibrosi cistica ma con test del sudore con valori borderline. Non si sa quale altra mutazione del gene CFTR in quel bambino accompagnasse L320F. In sostanza ci sembrerebbe una segnalazione “incerta”. Nel database CFTR2.org non ci sono informazioni su L320F. Nella letteratura scientifica FC, dopo quella lontana segnalazione, non abbiamo trovato pubblicazioni o studi che parlino di L320F.

Quando l’indagine genetica diagnostica la presenza di una variante della normale sequenza del DNA del gene ci sono alcune modalità per cercare di capire se è una mutazione patogena (1): il primo è appunto quello clinico, vale a dire la dimostrazione che la variante è presente in soggetti conosciuti per avere una diagnosi certa di malattia FC. Qui ci sembra che le informazioni trovate siano datate e molto scarse.
Un altro modo è di eseguire sofisticate prove di laboratorio che studiano il funzionamento della proteina CFTR che quella variante fa produrre. Una variante che fa produrre una normale proteina CFTR non produrrà sintomi di malattia e potrà essere considerata “innocente”; invece una variante che altera la sintesi e il funzionamento di CFTR comporterà sintomi di malattia, quindi potrà essere definita mutazione patogena. Queste prove purtroppo sono troppo complesse per essere eseguite come servizio individuale e sono realizzabili solo in centri altamente specializzati.

In conclusione, dobbiamo dire che in base a quello che abbiamo trovato non sappiamo dire se L320F sia una variante innocente o una vera mutazione del gene CFTR, e se il partner debba essere considerato portatore di una variante innocente o di una vera mutazione. Per quanto riguarda i polimorfismi, non siamo in grado di interpretare le sigle riferite. Il problema è molto complesso e queste informazioni non sostituiscono un indispensabile colloquio con un genetista esperto di consulenza genetica FC.

1) Come ragiona il database CFTR2 per determinare se una variante del gene CFTR sia una vera mutazione causa di malattia, 20/06/2017