Buonasera, volevo sapere se sapevate dirmi qualcosa sulla mutazione W57G, a noi definita rara perchè non conosciuta. Abbiamo già letto molto sulla G542X e sappiamo che quella è una mutazione di classe I e quindi di tipo severo. C’è qualche speranza di trovare una cura per il nostro piccolo, che ha quella mutazione assieme alla G542X e sapendo già che quest’ultima è una mutazione stop?
Mio figlio è stato operato per ileo da meconio, con test del sudore 120 mEq/L. Per cui, tirando le somme di quanto mi avete risposto in passato, deduco che la sua è una situazione di malattia conclamata. Volevo chiedervi anche se era possibile sapere qual’è l’altra mutazione della donna di 30 anni americana citata nella vostra risposta. Ma sopratutto vorrei sapere se, nel caso che il farmaco PTC 124 in sperimentazione dovesse funzionare sulla G542X, e quindi venisse somministrato a mio figlio, il suo tenore di vita possa migliorare, visto che per la W57G credo che nessuno abbia interesse ad approfondire e trovare una cura, dal momento che ci sono solo 2 casi in tutto il mondo. O posso sperare in qualche altro farmaco in sperimentazione? Grazie ancora per il lavoro importante che svolgete con assoluta professionalità e approfondimento, a noi molto caro!!!
In questa domanda il problema generale sul tappeto è, in sintesi, se un farmaco attivo su una sola delle due mutazioni presenti nel genotipo di una persona potrebbe permettere una buona qualità di vita al malato. Rispondiamo che, per quello che si sa finora, sembra sia sufficiente una modesta quantità di proteina CFTR funzionante, pari al 10-20% del normale, per impedire la comparsa di sintomi. Si possono vedere a questo proposito risposte già date e più dettagliate (1). In quelle risposte si parla di farmaci correttori e potenziatori, attivi su mutazioni che agiscono con meccanismo diverso da quello di G542X, che è mutazione “stop” e richiederebbe un farmaco (il PTC è ancora in fase di studio clinico, ma altri farmaci di questo tipo sono in fase di studio preclinico) capace di riavviare la sintesi della proteina CFTR, interrotta precocemente a causa di quella mutazione. Se in questo modo fosse possibile arrivare a un 20% di proteina funzionante, questo potrebbe essere sufficiente per prevenire i sintomi, anche se l’altra mutazione non fosse “curabile” farmacologicamente.
Per quello che riguarda l’altra mutazione, W57G, ci erano state chieste informazioni circa un anno fa (2) e avevamo risposto che era molto rara e non era chiaro se fosse una variante benigna o una vera mutazione del gene CFTR. Avevamo detto che in questi casi è la situazione clinica del soggetto che dà delle risposte concrete: se il quadro è quello della fibrosi cistica, vuol dire che quella in discussione è una vera mutazione che, insieme all’altra presente nel genotipo, altera la produzione di proteina CFTR al punto da produrre malattia FC. Nel caso della domanda ora sappiamo che il bambino ha presentato sintomi altamente specifici di fibrosi cistica (ileo da meconio e test del sudore con valori molto elevati), aveva nel genotipo W57G e G542X: si deve quindi concludere che W57G è una vera mutazione, probabilmente associata ad insufficienza pancreatica.
Su W57G avevamo trovato informazioni solo sul Database www.genetsickkids.on.ca, in cui era descritta una donna trentenne in cui per la prima volta era stata identificata da ricercatori italiani. L’altra mutazione di questa donna era R352Q, che è stata vista per lo più associata a quadri di sufficienza pancreatica (3); non l’avevamo riportato perché nessun ragionamento scientifico può essere fatto dal paragone di due casi, che hanno in comune il fatto di avere W57G ma hanno una seconda mutazione con (forse) effetti diversi sul pancreas. Per sapere di più circa gli effetti di W75G, idealmente sarebbe necessaria una casistica di ben maggiore dimensioni, composta da soggetti che hanno in comune anche la seconda mutazione.
Abbiamo verificato se, sempre riguardo a W75G, ci fossero informazioni nel nuovo Database (htpp://www.cftr2.org/), ma non l’abbiamo trovata inserita in quell’archivio. Questo conferma la rarità di W57G, poiché in questo più recente e assai dettagliato Database sono state prese sinora in considerazione solo le mutazioni CFTR che hanno frequenza o dispongono di studi tali da fornire informazioni utili alla definizione degli effetti clinici.
1) http://www.fibrosicisticaricerca.it, Domande e Risposte:”La quantità di CFTR da recuperare con i farmaci potenziatori o correttori di CFTR”, 28/07/2010
2) http://www.fibrosicisticaricerca.it, Domande e Risposte: “Ancora sulle varianti del gene CFTR: a proposito di W57G“, 09/10/2011
