Siamo una coppia, mia moglie è portatrice sana di una mutazione classica (4016insT) e io sono risultato negativo alle analisi di primo e secondo livello, ma portatore eterozigote di una variante 5T-TG12 con una oligoastenospermia, forse compatibile con il genotipo. Sappiamo di avere un 25% di probabilità di avere un figlio con una fibrosi cistica “atipica”. Abbiamo trovato tantissime domande e risposte su situazioni di questo tipo, la cui lettura ci è stata molto utile. Abbiamo capito che, anche se la mutazione 5T-TG12 può essere assimilata a una vera mutazione, le eventuali manifestazioni cliniche sono imprevedibili, così come la qualità della vita attesa. Abbiamo constatato uno spettro di casi variabile da sintomi gravi a sintomi meno gravi (come l’assenza dei dotti deferenti) fino a nessun sintomo. Siamo molto spaventati dall’ipotesi di un bambino con insufficienza pancreatica e/o deficit respiratori. Ci chiedevamo se la nostra specifica mutazione classica 4016insT, che non ci sembra di aver visto segnalata nel forum in combinazione con 5T-TG12, possa aggiungere qualche ulteriore elemento per inquadrare la probabile gravità dei sintomi realisticamente attesi. Abbiamo anche notato che, mentre nelle risposte si parla di uno spettro ampio, in cui ci sono buone probabilità di essere asintomatici, quasi tutte le domande riportano sintomi anche abbastanza significativi. Possiamo banalmente pensare che le persone con fibrosi cistica atipica con 5T-TG12 asintomatica semplicemente non abbiano motivazione a scrivere sul forum alterando la percezione di chi legge? Esistono studi sulla diffusione di questo genotipo nella popolazione sana? Vi ringraziamo in ogni caso per il servizio che offrite con questo forum.
I problemi posti nella domanda sono due. Il primo è la frequenza nella popolazione generale dei soggetti con genotipo composto da una vera mutazione CFTR, che, in questo caso, è la mutazione 4016insT (1), su di un cromosoma e dalla combinazione 5T-TG12 sull’altro; il secondo è la frequenza, sempre nella popolazione generale, di soggetti portatori della sola combinazione 5T-TG12.
Alla prima questione rispondiamo che non ci sono dati affidabili, dal momento che quelli che vengono conosciuti sono i soggetti che presentano dei problemi e che, quindi, vengono indagati. Sono studi che vengono realizzati e pubblicati soprattutto nel campo delle anomalie della fertilità maschile (non solo infertilità tipica di FC come l’atresia dei deferenti, ma anche oligoastenospermia, cioè scarsità di spermatozoi e loro scarsa mobilità). Tra l’altro, non si conosce se lo stesso genotipo (una vera mutazione CFTR in associazione a 5T-12TG sull’altro cromosoma) sia associata a sintomi nella donna (2). Comunque, non si può escludere in assoluto la possibilità che possano esserci anche individui con problemi minori o addirittura asintomatici, che nessuno conosce, proprio perché non hanno bisogno di indagini approfondite. In ultima analisi, questo genotipo comporta una vasta gamma di sintomi, che vanno dalla quasi assenza alla presenza conclamata.
La seconda questione è la frequenza nella popolazione generale di soggetti che nel genotipo non hanno vere mutazioni CFTR, ma solo la combinazione 5T-TG12. Sappiamo grossolanamente la frequenza di 5T, dal momento che se prendiamo gli individui della popolazione generale, sappiamo che circa l’80% possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T e il 5% la variante 5T(2). Non conosciamo però studi della frequenza di 5T associato a TG 12 (o maggiore di 12). Ci sono segnalazioni sporadiche della presenza di questa combinazione perché viene cercata in occasione della ricorrenza di alcune patologie di cui non si riesce a stabilire altra causa: per esempio l’asma, le bronchiti ricorrenti o le pancreatiti ricorrenti (4,5). In questi casi vi sarebbe la combinazione 5T-12TG (o TG comunque maggiore di 12), probabilmente in associazione con qualche altro tratto genetico che rappresenterebbe un assetto predisponente.
Quindi, in conclusione, i sintomi correlabili alla presenza della sola combinazione 5T-TG12 nel genotipo sono imprevedibili e ancora più imprevedibili sono quelli dovuti alla presenza di una vera mutazione CFTR assieme alla combinazione 5T-TG12. In questo secondo caso sicuramente l’apparato più frequentemente interessato è quello riproduttivo (atresia congenita dei dotti deferenti). Per quanto riguarda pancreas e polmone è molto difficile prevedere l’interessamento, anche se è ragionevole una probabilità di limitato coinvolgimento.
1) Una mutazione “frameshift”: 4016InsT, 12/04/2011
2) Con le stesse mutazioni e varianti che danno nell’uomo infertilità da assenza congenita dei dotti deferenti (CBAVD), come unica manifestazione FC, che sintomi si possono avere nella donna?, 05/05/2014
3) Frequenza e significato dei polimorfismi “PolyT”, 19/05/2006
4) Wang P1, Naruse S, Yin H, Yu Z, Zhuang T, Ding W, Wu Y, Wei M. “The susceptibility of T5-TG12 of the CFTR gene in chronic bronchitis occurrence in a Chinese population in Jiangsu province, China”. J Biomed Res. 2012 Nov;26(6):410-7.
5) Dray X1, Fajac I, Bienvenu T, Chryssostalis A, Sogni P, Hubert D.”Association of pancreas divisum and recurrent acute pancreatitis with the IVS8-5T-12TG allele of the CFTR gene and CFTR dysfunction”. Pancreas. 2007 Jul;35(1):90-3.
