Buongiorno, a mia figlia di pochi mesi è stata riscontrata FC con mutazioni in eterozigosi composta (Del508F e 1898+1G>A) e insufficienza pancreatica. Da quanto ho potuto apprendere, la mutazione 1898+1G>A dovrebbe essere una mutazione di splicing di classe V: a tale proposito volevo chiedere cosa ci si possa aspettare relativamente agli sviluppi della ricerca per questo tipo di mutazioni combinate. Si sente molto parlare degli enormi e sorprendenti passi avanti fatti dalla ricerca per quanto concerne le cure (sia per i sintomi che per le cause) della FC ma, documentandomi approfonditamente, mi sembra di capire che siamo ancora molto ma molto lontani dalla soluzione definitiva, al contrario di come viene invece fatto percepire ai non addetti ai lavori, tra i quali comprendo anche i genitori o i familiari dei malati. Vorrei quindi cercare di capire cosa ci si possa realisticamente aspettare per una bambina malata di FC nata nel 2016 e quindi in un contesto di studi e sperimentazioni abbastanza avanzato. Grazie.
Non ci sono al momento sviluppi di ricerca per mutazioni combinate (genotipi): finora la ricerca si è mossa prendendo in esame una singola mutazione e cercando di intervenire su quella. Per esempio, il farmaco potenziatore Kalydeco, quello che agisce sulle mutazioni gating (classe III), è indicato per chi ha anche solo una singola copia di questa mutazione nel genotipo. Siccome è un farmaco con buona efficacia, riesce a modificare i sintomi della malattia anche agendo su una sola mutazione. Orkambi (che è una combinazione di due farmaci, uno potenziatore e l’altro correttore) viene proposto invece per chi ha doppia copia della mutazione F508del (omozigoti F508del), perché è farmaco meno efficace e la sua azione diventa in qualche misura evidente solo se esercitata su due copie della stessa mutazione (non è sufficiente su di una sola). Per questo si stanno studiando farmaci migliori di Orkambi: per esempio il correttore VX-661 (Vertex), combinato con un potenziatore, sarà sperimentato clinicamente sia in omozigoti F508del sia in eterozigoti (soggetti con F508del accompagnata da seconda diversa mutazione). È possibile che il miglioramento della famiglia dei correttori renda curabili anche gli eterozigoti F508del e forse anche pazienti con mutazioni di classe II diverse da F508del; come è anche possibile che in futuro sia destinata al soggetto con FC, avente un genotipo composto da mutazioni diverse, una politerapia in cui c’è un farmaco che agisce su di una mutazione e un altro su di un’altra.
Per quanto riguarda la mutazione 1898+1G>A possiamo confermare che è mutazione con difetto di splicing ma non ci risulta essere di classe V, cioè con funzione CFTR residua. Non tutte le mutazioni con difetto di splicing rientrano in questa classe, e sulla caratterizzazione funzionale di 1898+1G>A abbiamo trovato solo studi molto datati (1), in cui comunque non viene suggerita la possibilità di una presenza di splicing normale accanto a quello aberrante (e quindi la sintesi di una certa quota di CFTR funzionante, come è per le mutazioni splicing di classe V). Il database CFTR2 riporta piuttosto che questa mutazione dovrebbe incidere negativamente in maniera significativa sulla sintesi della proteina, come fanno le splicing di classe I. Anche per le mutazioni splicing di classe I sono allo studio modalità di intervento: con frammenti di RNA specifici, per la zona dell’RNA messaggero in maturazione, si è visto poter correggere in vitro il difetto di splicing di alcune mutazioni (2, 3, 4). Sono ricerche ancora lontane dalla sperimentazione clinica, ma procedono in laboratorio con risultati promettenti.
Infine una riflessione sul fatto di essere ancora lontani dalla soluzione definitiva: non c’è da questa parte nessuna intenzione di elargire speranza e ottimismo a basso costo. Ma la fibrosi cistica, malattia che interessava molto poco il mondo della ricerca accademica e quello dell’industria farmaceutica fino a pochissimi decenni fa, oggi è diventata terreno di interesse molto elevato per entrambe. Lo sforzo enorme che viene messo in gioco spinge a pensare che la soluzione, anche per i malati con mutazioni oggi non trattabili, non sia lontana. Quanto lontana? Margarida Amaral, illustre scienziata FC, si sbilancia a scrivere (5) che nel giro di 2-3 anni ci saranno nuovi correttori finalmente efficaci per le mutazioni di classe II (F508del e altre). Chi scrive ritiene più prudente un periodo intorno ai 5-7 anni. Sicuramente un tempo troppo lungo per il malato o il genitore che aspetta; un tempo più che ragionevole per chi valuta la complessità scientifica del problema e l’eccezionalità storica dell’impresa di rendere curabile una malattia genetica ereditaria (fra le migliaia esistenti si contano sulle dita di una mano quelle per cui oggi è possibile), malattia ritenuta incurabile solo fino a qualche anno fa.
1) Cheadle JP, Meredith AL, Millar-Jones L, Goodchild MC. “Two CF patients, one homozygous for the 621 + 1G > T splice mutation, the other homozygous for the 1898 + 1G > A splice mutation”. J Med Genet. 1995 Feb; 32(2):158.
2) Scoperta nuova strategia per correggere effetti di mutazioni CFTR splicing, 06/03/2012
3) Una nuova strategia per correggere le mutazioni di splicing, 19/03/2012
4) Igreja S, Clarke LA, Botelho HM, Marques L, Amaral MD “Correction of a Cystic Fibrosis Splicing Mutation by Antisense Oligonucleotides”. Hum Mutat 2016 Feb; 37(2):209-15.
5) Amaral MD. “Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the basic defect in all patients”. J Intern Med. 2015 Feb; 277(2):155-66.
