Buongiorno, Symdeko può migliorare l’efficacia di Ivacaftor preso singolarmente per chi ha una mutazione gating indipendentemente dall’altra mutazione? In caso affermativo, per chi ha una mutazione gating ed è in trattamento con Kalydeco con modesti o scarsi risultati, può sperare nel breve termine di poter passare a Symdeko o devono passare anni, che potrebbero essere letali per chi non ha una buona risposta a Kalydeco? Inoltre, che prospettive ci sono per un ulteriore aumento di efficacia del Kalydeco? Grazie mille, cordiali saluti.
Il nuovo farmaco Symdeko, approvato per la commercializzazione dalla FDA americana ma non ancora in Europa, è stato oggetto di comunicati non del tutto chiari; abbiamo richiesto approfondimenti all’azienda produttrice e in base a questi possiamo dire che l’indicazione all’uso di Symdeko, farmaco composto dal nuovo correttore Tezacaftor (VX-661) e dal potenziatore Ivacaftor (Kalydeco), è per i soggetti con due copie della mutazione F508del oppure una copia di F508del accompagnata da una mutazione con funzione residua. La compagnia Vertex ha anche fornito l’elenco di quelle considerate mutazioni con funzione residua responsive a Symdeko, lo alleghiamo sotto (1). Vertex sottoporrà la domanda di approvazione di Symdeko con queste indicazioni all’Agenzia Europea per i farmaci nella seconda metà di quest’anno. Sono allo studio altri potenziatori, quelli finora identificati hanno dimostrato in vitro efficacia simile a Kalydeco.
I risultati dei trial di fase III relativi alla sperimentazione di Symdeko, sia negli omozigoti F508del che nel genotipo combinato F508del/mutazione con funzione residua sono stati oggetto di pubblicazione scientifica (2, 3). Di questi trial riporteremo a breve nel sito un commento scientifico. Sono stati pubblicati anche i risultati di un trial di fase II in cui Symdeko è sperimentato in soggetti con F508del e la mutazione G551D, che è mutazione gating (4); anche di questo trial daremo commento scientifico nel sito. In prospettiva (ma non è ancora concluso l’iter sperimentale) potrebbe esserci l’estensione dell’indicazione di Symdeko ai genotipi composti da una mutazione F508del e una mutazione del gruppo gating. Il razionale alla base dei vantaggi (da verificare in base alla letteratura scientifica) di Symdeko per i soggetti F508de/F508del e soggetti F508del/mutazione con funzione residua sarebbero legati al fatto che il correttore Tezacaftor (VX-661) viene assunto, nei soggetti al di sopra dei 12 anni, al dosaggio complessivo giornaliero di soli 100 mg, e il potenziatore Ivacaftor al dosaggio complessivo giornaliero di 300 mg. Nel composto Orkambi il dosaggio complessivo giornaliero del correttore (che è il Lumacaftor ovvero VX-809) è di 800 mg equello del potenziatore Ivacaftor è 500 mg. In sostanza il correttore presente nel Symdeko sarebbe più potente e questo permetterebbe che fosse assunto in minor dose, quindi con possibili minori effetti collaterali.
Per venire alla domanda specifica, non vediamo come Symdeko potrebbe essere vantaggioso in soggetti che hanno una mutazione gating e assumono già il Kalydeco, dal momento che con Symdeko assumerebbero un dosaggio minore del potenziatore e che comunque l’efficacia di Symdeko sarebbe legata anche all’effetto sull’altra mutazione accanto a quella gating, che dovrebbe essere F508del (e non una mutazione qualsiasi, stando alle indicazioni dei trial clinici).
In definitiva ci sembra che le informazioni e le valutazioni sul nuovo Symdeko vadano prese con molta cautela; e raccomandiamo di fare sempre riferimento ai propri medici FC per discutere le notizie che i comunicati industriali o altre fonti web forniscono.
1) symdeko.com: 711+3A→G, A455E, D579G, E193K, K1060T, R117C, S945L, 2789+5G→A, A1067T, D1152H, E831X, L206W, R347H, S977F, 3272-26A→G, D110E, D1270N,F1052V, P67L,R352Q, 3849+10kbC→T, D110H, E56K, F1074L, R74W, R1070W. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2013-2023. doi: 10.1056/NEJMoa1709846. Epub 2017 Nov 3.
2) Taylor-Cousar JL, Munck A , McKone EF , van der Ent CK , Moeller A , Simard C, Wang LT , Ingenito EP, McKee C , Lu Y, Lekstrom-Himes J , Elborn JS. Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2024-2035. doi: 10.1056/NEJMoa1709847. Epub 2017 Nov 3.
3) Rowe SM , Daines C , Ringshausen FC , Kerem E, Wilson J , Tullis E , Nair N, Simard C, Han L, Ingenito EP, McKee C, Lekstrom-Himes J , Davies JC. Tezacaftor-Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 15;197(2):214-224. doi: 10.1164/rccm.201704-0717OC.
4) Donaldson SH, Pilewski JM, Griese M, Cooke J, Viswanathan L, Tullis E, Davies JC, Lekstrom-Himes JA, Wang LT; VX11-661-101 Study Group. Tezacaftor/Ivacaftor in Subjects with Cystic Fibrosis and F508del/F508del-CFTR or F508del/G551D-CFTR. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 15;197(2):214-224. doi: 10.1164/rccm.201704-0717OC.
