Prima domanda
Buon giorno. Mio marito è portatore sano della mutazione M348K, io di una mutazione “classica” sicuramente patologica. Vorrei sapere se è noto se la mutazione M348K è patologica o se si tratta di un polimorfismo innocuo. Stiamo cercando di avere un bimbo e questa informazione sarebbe fondamentale per una eventuale diagnosi prenatale. Grazie
Francesca
Seconda domanda
Salve, mio marito ed io ci siamo sottoposti in Germania (dove viviamo) ai test genetici per la fibrosi cistica, in quanto il figlio di mio cugino è affetto dalla malattia. A mio marito è stata riscontrata la mutazione eterozigote c.2002C>T, R668C (“portatore sano della forma atipica di FC”). Io presento la variante M348K. So che secondo le ultime pubblicazioni si tratterebbe di un polimorfismo innocuo, ma le opinioni sono controverse. Sussiste per noi il rischio di avere un figlio malato di FC? Se sì, anche della forma classica o solo di quella atipica? Grazie, cordiali saluti.
Daniela
Anche in questi casi purtroppo non siamo in grado di dare indicazioni certe: M348K è una rara mutazione del gene CFTR identificata in Italia per la prima volta nel 1993 in un paziente con una forma classica di fibrosi cistica (così almeno fu descritta) (1). Ma successivamente è stata segnalata in una persona di Cipro di 48 anni completamente senza segni e sintomi della malattia, in combinazione con un’altra mutazione rara (2). Sono segnalazioni molto lontane nel tempo: se guardiamo a quelle più recenti, sembra prevalere l’ipotesi che M348K non sia una vera mutazione causante malattia, ma un semplice “polimorfismo” innocuo (3,4). In particolare, la più recente segnalazione riveste una certa importanza perché descrive un bambino, nato da genitori consanguinei, in cui l’indagine genetica è stata fatta perché aveva presentato alla nascita enterocolite necrotizzante e distress respiratorio, quindi sintomi intestinali e respiratori, seppure non specifici di malattia FC. Il genotipo del bambino è risultato omozigote M348K (M348K/M348K). Ma il test del sudore è risultato normale e normale il trasporto del Cloro misurato su biopsia di epitelio rettale. Questi dati sono contrari ad una diagnosi di malattia FC, per lo meno nella forma classica.
Per quanto riguarda R668C, nel database www.genet.sickkids.on.ca viene riportata come “variante” e non come mutazione; ed è stata segnalata in pazienti con broncopneumopatia non chiaramente diagnosticabile come FC (quadri di forme atipiche di fibrosi cistica?) (5,6).
Quindi non abbiamo dati certi né per M348K né per R668C, ed è purtroppo impossibile fare previsioni sul quadro clinico determinato da una loro combinazione (soggetto con genotipo M348K/ R668C). Per quello che se ne sa, ci si può spingere a ritenere improbabile, visto che nessuna delle due sembra appartenere all’area delle mutazioni severe, che determini una forma “classica” di fibrosi cistica; potrebbe essere semmai più probabile una forma atipica. Ma si tratta di ipotesi e di probabilità, non di evidenze scientifiche. E’ possibile che il nuovo database CFTR2 porti tra non molto qualche informazione utile. Il problema è che dalla descrizione di singoli casi isolati, seppure ben documentati, non si possono derivare certezze e gli stessi autori che trattano della M348K danno alla loro segnalazione un titolo interrogativo: “M348K è mutazione causante malattia o alterazione benigna?” (4)
1) Audrézet MP, Novelli G, Mercier B, Sangiuolo F, Maceratesi P, Férec C, Dallapiccola B. “Identification of three novel cystic fibrosis mutations in a sample of Italian cystic fibrosis patients.” Hum Hered. 1993 Sep-Oct;43(5):295-300.
2) Deltas CC, Boteva K, Georgiou A, Papageorgiou E, Georgiou C. “Description of a symptomless cystic fibrosis L346P/M348K compound heterozygous Cypriot individual”. Mol Cell Probes. 1996 Aug;10(4):315-8.
3) D’Apice MR, Gambardella S, Russo S, Lucidi V, Nardone AM, Pietropolli A, Novelli G.”Segregation analysis in cystic fibrosis at-risk family demonstrates that the M348K CFTR mutation is a rare innocuous polymorphism”. Prenat Diagn. 2004 Dec 15;24(12):981-3.
4) Hentschel J, Riesener G, Nelle H, Stuhrmann M, Schöner A, Sommerburg O, Fritzsching E, Mall MA, von Eggeling F, Mainz JG. “Homozygous CFTR mutation M348K in a boy with respiratory symptoms and failure to thrive. Disease-causing mutation or benign alteration?” Eur J Pediatr. 2012 Jan 25. [Epub ahead of print]
5) Pignatti PF et all “Increased incidence of cystic fibrosis gene mutations in adults with disseminated bronchiectasis” Hum Mol Genet 1995; 4(4):635-9
6) Ziedalski TM et all “Prospective analysis of cystic fibrosis transmembrane regulator mutations in adults with bronchiectasis or pulmonary nontuberculous mycobacterial infection” Chest 2006; 130(4):995-1002
