Innanzitutto, cosa sono le mutazioni
splicing? Sono mutazioni che vanno a turbare il meccanismo per cui i pezzi codificanti del DNA genico vengono copiati a livello di mRNA (RNA messaggero), meccanismo chiamato appunto di
splicing. I pezzi codificanti del gene sono chiamati esoni e tra essi sono intercalati altri pezzi, non contenenti informazioni per la sintesi della proteina, chiamati introni. Di questi ultimi ancora poco si conosce, ma certamente hanno funzioni di regolazione dello
splicing. Solo gli esoni servono a formare il rispettivo mRNA, cui spetta avviare la sintesi della proteina CFTR. Quindi, il processo di
splicing è una specie di operazione taglia e incolla, per il quale vengono ritagliati gli esoni da DNA e incollati in sequenza a formare mRNA. Le mutazioni
splicing impediscono in tutto o in parte il corretto funzionamento del processo. Alcune di queste consentono una parte di
splicing corretto e pertanto la sintesi di un certa quota di CFTR normale. La quota di
splicing anomalo
(in genere con l’inclusione di un nuovo esone o con la perdita di un esone), fa produrre invece una proteina abnorme che la cellula non utilizza. Dalla proporzione tra quantità di CFTR normale e CFTR alterato deriva la maggiore o minore gravità dell’azione patologica esercitata dalla singola mutazione. Se la quantità di CFTR normale è sufficiente a prevenire la comparsa di sintomi, quella mutazione
splicing rientra nel gruppo delle mutazioni chiamate con funzione residua e può essere, ad esempio, una mutazione che si accompagna a sufficienza pancreatica (es. 3849+10kbC->T).
Questa precisazione è importante perché, a nostra conoscenza, attualmente non ci sono trial in corso con farmaci modulatori di CFTR destinati espressamente a mutazioni con difetto di
splicing. C’è invece un trial in corso (trial NCT02392234,
www.clinicaltrial.gov) , avviato nel marzo 2015, che sta ancora arruolando malati che abbiano nel genotipo la mutazione DF508 e come seconda una mutazione con predetta funzione residua, facente parte di questo elenco: 2789+5G-> A, D110E, R352Q, A1067T,3849+10kbC->T, D110H, A455E, R1070Q,3272-26A->G, R117C, D579G, R1070W,711+3A->G, E193K, S945L, F1074L, E56K, L206W, S977F, D1152H, P67L, P205S, F1052V, D1270N, R74W, R347H, K1060T. In questo elenco sono mutazioni
splicing 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G. Il trial intende valutare l’efficacia del nuovo correttore Vertex VX-661 associato al potenziatore Kalydeco. Al momento non siamo ancora nella fase di poter conoscere i risultati.
Per completezza di informazioni, sulle mutazioni con funzione residua, aggiungiamo che ai primi di ottobre 2015 l’azienda produttrice Vertex aveva sottoposto alla FDA, l'ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti farmaceutici, la richiesta di commercializzazione di Kalydeco per malati a partire dai 2 anni di età, che avessero una delle 23 mutazioni valutate possedere funzione residua: 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N. Le prime quattro di questo elenco (2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G) sono le mutazioni
splicing incluse nel trial NCT02392234 citato sopra. La richiesta è stata rifiutata da FDA lo scorso febbraio e non sono state rese note le ragioni. Vertex ha fatto sapere che intende ripresentarla portando altri dati a favore.
