Vorrei sapere se ci sono novità per la combinazione di mutazioni DeltaF508/R553X.
In questo genotipo ci sono due mutazioni CFTR: DeltaF508 e R553X. Esaminando una mutazione alla volta, per quanto riguarda DeltaF508 (chiamata anche F508del) diciamo che gli studi condotti finora riguardano solo omozigoti F508del (doppia copia di F508del); infatti Orkambi (correttore Lumacaftor + potenziatore Ivacaftor) è stato approvato da FDA e da EMA solo per questo tipo di malati (a partire dai 12 anni). Poiché i risultati che il farmaco ottiene complessivamente non si possono definire brillanti, occorre tenere presente che risultati ancora più modesti sarebbero da attendersi per i soggetti che abbiano una sola mutazione F508del: infatti, dovendo correggere e potenziare la proteina CFTR prodotta da una sola copia di F508del si avrebbe a che fare solo con la metà di proteina in parte recuperabile, mentre nell’omozigote F508del la quantità di proteina disponibile per il recupero, almeno parziale, è doppia. È la ragione per cui la ricerca scientifica si sta fortemente impegnando per trovare farmaci o combinazioni di farmaci che superino i limiti finora osservati con la combinazione Orkambi, con possibilità eventuale di ottenere risultati utili anche negli eterozigoti composti F508del. Un nuovo correttore prodotto dall’azienda Vertex, chiamato VX-661, sarà sperimentato prossimamente: uno studio con VX-661 in combinazione con il potenziatore Ivacaftor sta reclutando, a partire da settembre 2015, soggetti che abbiano una sola copia di F508del assieme a qualsiasi altra mutazione (maggiori informazioni si possono trovare sul sito clinicaltrials.gov, dove il progetto porta la sigla NCT02516410).
Per quanto riguarda invece R553X, mutazione stop, i trial clinici sono stati realizzati con il farmaco PTC124 (nome commerciale Ataluren) in soggetti che avevano anche una sola mutazione di questo tipo. I risultati hanno suggerito che il farmaco produceva effetti modesti o nulli se il paziente contemporaneamente veniva trattato con antibiotici aminoglicosidici per aerosol. L’industria farmaceutica PTC Therapeutics ha chiesto comunque (inizi ottobre 2015) all’European Medical Agency (EMA) di autorizzare la commercializzazione della molecola conosciuta nei trial clinici come Ataluren; con il nuovo nome di Translarna viene proposta per il trattamento delle mutazioni CFTR di tipo stop in pazienti al di sopra dei sei anni, che non facciano terapia aerosolica cronica con antibiotici aminoglicosidici. La richiesta viene dopo la conclusione del trial di fase III in cui il farmaco, a confronto con il placebo, produceva, solo nei soggetti non trattati con aminoglicosidici, un incremento medio del FEV1 pari a 5,7% e un dimezzamento delle esacerbazioni respiratorie. Translarna (Ataluren) interagisce con il ribosoma, che è il componente della cellula dove avviene la lettura dell’RNA messaggero e il trasferimento del codice per la sintesi della proteina. Le mutazioni stop interrompono prematuramente questo processo e fanno produrre una proteina troncata e non funzionante; Translarna invece lo riavvierebbe, con il risultato di far produrre una CFTR funzionante di normale lunghezza. Il ribosoma è anche il bersaglio dell’azione degli aminoglicosidici, di qui una competizione da evitare tra i due farmaci. Per conferma di questi dati, è stato avviato (giugno 2014-novembre 2016) un nuovo trial (NCT02139306), che ha incluso solo pazienti FC non trattati con aminoglicosidici. Un altro trial (NCT02107859), con modalità di studio “in aperto”, dovrebbe concludersi alla fine del 2015. Nel frattempo PTC Therapeutics ha comunque inoltrato la sua richiesta ufficiale.
