Sono un uomo di 43 anni. Nel lontano 2004, per problemi di sterilità (oligospermia e spermatozoi immobili), faccio richiesta di valutazione del problema al centro per la Procreazione Medicalmente Assistita locale. Fatti i vari esami e controlli ai genitali tutto risulta nella norma. Il test per FC riporta: soggetto portatore della mutazione DF508 allo stato eterozigote; presenza dell’allele 5T al tratto poly-T del IVS-8 allo stato eterozigote. Alla consulenza genetica mi era stato detto che ero portatore sano di FC. Nel 2015 richiedo in ospedale la copia degli esami DNA che avevo perso e lì la doccia fredda: “Il suo problema d’infertilità è dovuto alla variante 5T”. Tralasciando che potevano richiamarmi per una seconda consulenza, non ho mai avuto grossi problemi a livello respiratorio contando che sono ex fumatore. Al momento sono confuso. Fare più accertamenti? Andare in un centro FC per esami? Dimenticavo, da 18 mesi sono padre di una bellissima bimba.
Mancano molte informazioni per essere d’aiuto al quesito specifico, forniamo perciò un inquadramento generale del problema.
– Il genotipo F508del accompagnato dalla variante 5T può essere responsabile di forme atipiche di FC, che oggi vengono chiamate anche “Malattie correlate al gene CFTR” (CFTR Related Diseases). Per assumere valore patogeno, la variante 5T deve essere in trans rispetto a F508del (cioè sull’altro cromosoma 7 e non su quello che porta F508del) e deve essere accompagnata da altra variante del complesso di varianti chiamato TGm, con tratto TG uguale o superiore a 12 (chiamato anche TGg lungo, si veda per un approfondimento l’articolo citato sotto, 1). Quindi il test genetico va completato con indagine specifica per TGm e diagnosi di TG lungo.
– L’infertilità maschile da fibrosi cistica è dovuta ad atresia (=non sviluppo) o malformazione dei dotti deferenti, con impossibilità di migrazione degli spermatozoi nel liquido seminale; quindi azoospermia (=completa assenza di spermatozoi nel liquido seminale). Nel caso della domanda, gli spermatozoi risultavano presenti nel liquido seminale, seppure in scarso numero e non mobili. Questo sta contro l’ipotesi dell’assenza di dotti deferenti (detta anche CBAVD, Atresia Congenita dei dotti deferenti) tipica della malattia correlata al gene CFTR. Importante quindi, se non è stata fatta, la visita di un andrologo o urologo + l’ecografia dei dotti deferenti.
– Oggi si sa che la maturazione e il numero degli spermatozoi sono molto sensibili alla quantità di proteina CFTR sintetizzata (2). Nel caso del genotipo F508del/5T-TG lungo, la quantità di CFTR può essere molto variabile, da molto poca a livelli quasi normali; in teoria non si può escludere che se CFTR è prodotta in discreta quantità, ai limiti del normale (ma comunque non normale), si realizzi un quadro di oligospermia, invece che di CBAVD e azoospermia (indicativo invece di presenza di una minore quantità di CFTR). Infatti nella letteratura scientifica ci sono alcune segnalazioni di frequenza aumentata delle varianti 5T-TG lungo in soggetti che nemmeno hanno una vera mutazione CFTR nel genotipo, hanno solo la variante 5T-TG lungo, presentano oligospermia e nessun’altra manifestazione correlabile al gene CFTR. La questione non è stata ancora ben chiarita (3). Riguardo al timore di fibrosi cistica, in generale si può dire che in caso di oligospermia l’ipotesi di sintomi generali respiratori e/o intestinali inquadrabili in una malattia correlata al gene CFTR diventa molto più improbabile che in caso di azoospermia, proprio perché il livello di proteina CFTR presente anche negli altri organi dovrebbe essere sufficiente a impedire la comparsa di sintomi.
Il nostro consiglio è di procedere con eventuali accertamenti per escludere la FC solo dopo aver approfondito il test genetico e aver fatto l’indagine sui dotti deferenti.
1) Frequenza e significato dei polimorfismi “Poly-T” e “Poly-TG”, 18/02/2015
2) Rapporti tra gene CFTR e infertilità maschile e femminile, 15/09/2011
3) Tomaiuolo R, Fausto M et all: “Enhanced frequency of CFTR gene variants in couples who are candidates for assisted reproductive technology treatment” Clin Chem Lab Med 2011; 49(8):1289-93
