Buongiorno, vorrei capire meglio il significato riferito ai farmaci in sperimentazione. Sono chiamati modulatori, correttori, potenziatori, amplificatori: qual è la differenza? Le mutazioni missenso, che sono centinaia, di quale farmaco necessitano? Vorrei sapere per quale ragione sono in sperimentazione ancora farmaci simili a Ivacaftor come QBW251 di Novartis? Non sarebbe meglio ora pensare alle mutazioni stop?
Sono chiamati modulatori i farmaci che “modulano”, cioè modificano, il funzionamento della proteina CFTR difettosa: è un termine generale che comprende i potenziatori, i correttori e la nuova categoria degli amplificatori.
Correttori e potenziatori intervengono sul funzionamento della proteina CFTR resa difettosa dalla presenza di mutazioni che agiscono secondo meccanismi mutazionali noti: precisamente, i correttori intervengono sulle mutazioni che comportano un difetto di maturazione e di migrazione di CFTR sulla membrana cellulare, dove agisce come canale per il flusso di ione cloruro. I correttori oggi sono anche distinti in correttori di prima e seconda generazione, come spiegato dettagliatamente negli atti del XVI Seminario di Primavera organizzato una settimana fa da FFC (si consiglia la lettura della brochure e la visione degli interventi dei relatori) (1, 2).
Fra le mutazioni con difetto di maturazione e di migrazione, la F508del è di gran lunga la più frequente, però è possibile che parecchie mutazioni missenso agiscano pure in questo modo e quindi possano essere trattate con i correttori.
Sono chiamate mutazioni missenso (senso sbagliato) quelle che provocano la sostituzione di un aminoacido con un altro nella sequenza che costituisce la proteina. Sono tantissime, tant’è vero che costituiscono circa il 40% delle oltre 2000 mutazioni conosciute del gene CFTR (3). Possono comportare un difetto di maturazione della proteina CFTR, per cui la quota che arriva sulla membrana cellulare è in quantità ridotta o presenta un difetto di funzionamento del canale (difetto di apertura o di permeabilità). A seconda della sostituzione aminoacidica provocata, il danno sulla maturazione è diverso: se il danno è severo, sulla membrana arriva poca proteina, se è lieve ne arriva una certa quantità. Poiché fanno arrivare una certa quota di proteina CFTR sulla membrana, le mutazioni missenso possono essere trattate a seconda dei casi con correttori, che intervengono sul difetto di maturazione, o con potenziatori, più o meno associati con i correttori. Infatti i potenziatori sono farmaci che intervengono su CFTR quando è posizionata sulla membrana cellulare e potenziano la sua azione di canale, aumentandone il tempo di apertura o la permeabilità o la stabilità in membrana.
Infine, gli amplificatori sono una nuova categoria di farmaci ai primi passi della sperimentazione clinica: la loro azione è di aumentare la quantità di proteina CFTR prodotta, indipendentemente dal tipo di mutazione: una maggiore quantità di proteina difettosa a disposizione renderebbe più proficua l’azione di correttori e potenziatori. Si prevede che possano quindi entrare nella composizione di farmaci in cui siano presenti uno o due correttori e un potenziatore, incrementandone l’efficacia.
Gli amplificatori potrebbero essere usati anche nei confronti delle mutazioni stop, per le quali al momento, dopo i modesti risultati ottenuti con Ataluren, non vi sono nuove molecole in fase di sperimentazione clinica. Le mutazioni stop portano alla sintesi di una proteina CFTR tronca, con accorciamento della catena di aminoacidi che la compone. L’amplificatore aumenterebbe comunque la produzione di questa proteina accorciata e potrebbero renderla suscettibile all’azione del correttore e del potenziatore. Sono ancora ipotesi di ricerca che meritano conferme, ma la strada è aperta.
QBW251 è un potenziatore prodotto dall’azienda Novartis. Sul sito clinicaltrials.gov (5) risulta che nel luglio 2017 è stato interrotto l’arruolamenti di pazienti (di Francia, Germania, Italia, Olanda, Regno Unito) per un trial di fase II con tale composto. Non ne vengono riportate le ragioni e non abbiamo trovato altre informazioni.
In generale, concludiamo dicendo che la ricerca nel campo dei modulatori di CFTR procede molto rapidamente ed è molto attiva per tutti i tipi di mutazioni, e non è assolutamente detto che per trovare farmaci attivi sulle mutazioni stop debba essere abbandonata la ricerca di nuovi potenziatori. Benché il potenziatore Ivacaftor sia un farmaco decisamente efficace, si può sempre trovare di meglio e la competitività fra istituti di ricerca o grandi industrie farmaceutiche per varie ragioni va vista come un elemento positivo. Ciò potrebbe anche contribuire a limitare gli esorbitanti costi di questi medicamenti.
1) Brochure-XVI-Seminario-di-Primavera.pdf
2) Entusiasmo e grande partecipazione al Raduno FFC 2018, 21/05/2018
3) www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
4) In laboratorio Ivacafor è efficace nei confronti di mutazioni missenso che consentono un residuo di funzione CFTR, 15/09/2013
5) ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02190604
