Lo scorso Luglio mia nipote, ora di 18 mesi, a seguito di una grave sindrome da perdita di sali, è stata sottoposta a test del sudore, con risultato francamente positiv0. Il test genetico ha trovato le mutazioni N1303K/S1455X. La seconda piuttosto rara, potrebbe essere anche lieve?
In effetti, la S1455X è mutazione rara, sulla quale abbiamo trovato in letteratura pochissime segnalazioni, ma tutte orientate a descrivere sintomi estremamente lievi di malattia FC. E questo in presenza di un genotipo FC in cui l’altra mutazione è “severa”, come nel caso di questa bambina. Si tratta di soggetti che presentano test del sudore con livelli di cloro elevato, ma scarsi, o addirittura assenti, sintomi sia pancreatici che respiratori. Sono casi segnalati in anni diversi: una segnalazione del 1998 (fatta da ricercatori americani) riporta di una mamma e di una figlia, diagnosticate per test del sudore elevato e apparentemente assenza di altri sintomi (1). Nel 2003 un gruppo francese (2) descrive una diagnosi di FC fatta, come nel caso di questa bambina, per un quadro di perdita di sali, con iponatremia persistente (bassi livelli di sodio nel sangue) durante un’ondata di caldo. Una segnalazione del 2005 è italiana (3) e riporta due sorelle con test del sudore elevato, ma modestissimi altri sintomi.
In tutti questi casi sarebbe importante avere notizie dell’evoluzione successiva.
Certo non è prudente rifarsi alle descrizioni di pochi casi per trarne valutazioni infallibili di ordine generale. Però, a conforto dell’ipotesi che la S1455X sia mutazione “lieve”, ci sono anche osservazioni sperimentali recenti. Essa è localizzata in una porzione della proteina CFTR detta C-terminale: probabilmente questa porzione non è influente sul funzionamento di CFTR oppure è influente in modo diverso a seconda del tipo di cellule epiteliali in cui è presente. E’ stato visto infatti, attraverso la misurazione di correnti di cloro, che nelle cellule dell’epitelio respiratorio la presenza di S1455X lascia intatta la funzione della proteina CFTR (4). Cosa che non succede a livello dell’epitelio delle ghiandole sudoripare, dove invece determina un’alterazione marcata di CFTR, indicata dai valori elevati del test del sudore.
1)Mickle JE et all “A mutation in the cystic fibrosis trans membrane conductance regulator gene associated with elevated sweat chloride concentration in the absence of cystic fibrosis” Hum Mol Genet 1998 Apr; 7(4):729-35
2)Epaud R et all “Mild Cystic fibrosis revealed by persistent hyponatremia during the French 2003 heat wave, associated with the S1455X C-terminus CFTR mutation ” Clin Genet 2005 Dec; 68(6):552-3
3)Salvatore D et all “Isolated elevated sweat chloride concentrations in the presence of the rare mutation S1455X: an extremely mild form of CFTR dysfunction” Am J Med Genet A 2005Mar1; 133829:207-8
4)Benharouga M et all “The role of the C-terminus and N+/H+ exchanger factor in the functional expression of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in nonpolarized cells and epithelia” J Biol Chem 2003 Jun 13:278 (249):22079-89
