Buongiorno, dall’amniocentesi risulta che mia figlia abbia ereditato da me la mutazione DF508 e da mio marito l’R75Q. Ho letto su questo sito che avete già risposto in merito a un caso simile. Sono qui a chiedere se da quando fu data la risposta ci siano stati o meno ulteriori studi e/o ricerche che possano approfondire la situazione corrispondente a quella di mia figlia. Grazie per la vostra attenzione.
Confermiamo quanto scritto nella precedente risposta (1): l’orientamento prevalente è per considerare R75Q una variante o mutazione benigna del gene CFTR e non una mutazione classica con effetti patogeni. Rispetto alle informazioni precedenti aggiugiamo che, nel 2012 all’interno del database CFTR2, un archivio di informazioni autorevoli, R75Q è stata classificata come mutazione non causante malattia (2)., A questa valutazione, clinici e ricercatori coinvolti negli studi sono arrivati esaminando le caratteristiche dei soggetti con questa mutazione nel genotipo e indagando con studi su modelli cellulari la quantità e il funzionamento della proteina CFTR prodotta dalla mutazione.
Non si può escludere però la possibilità che R75Q in combinazione con altra vera mutazione del gene CFTR porti a manifestazioni simili a quelle della fibrosi cistica, a carico di alcuni organi. Riportiamo in italiano quanto scritto in inglese nel CFTR2: “Il fatto di classificare R75Q come non causante malattia FC non esclude la possibilità che questa mutazione possa contribuire alla comparsa di alcuni sintomi simili a quelli della malattia FC. In alcuni casi i soggetti con questa mutazione combinata con una mutazione classica certamente causante malattia possono sviluppare sintomi in alcuni organi e/o essere diagnosticati come affetti da sindrome CFTR-correlata. Ma non ci si aspetta che siano affetti da fibrosi cistica in forma completa”.
Sul piano più strettamente scientifico, riportiamo che nel 2014 un gruppo di esperti di malattie pancreatiche ha prodotto un interessante studio collaborativo (3). Attraverso complicati studi di genetica molecolare svolti in un elevato numero di soggetti con pancreatite, e successivamente con tecniche di elettrofisiologia su modelli cellulari, sono arrivati a queste osservazioni: il particolare abbinamento di un gene che regola una via metabolica cellulare (WNK1-SPAK) e di alcune mutazioni del gene CFTR (oltre a R75Q ci sarebbero R117H,D1152H, L997F, S1253R), sembra far sì che in questi casi il difetto della proteina-canale CFTR riguardi la secrezione di bicarbonato e non quella di cloro. Queste mutazioni vengono dette mutazioni CFTRBD, dove BD sta per Bicarbonate Defect. Nelle mutazioni CFTR con sicuro effetto patogeno, sia cloro sia bicarbonato sono secreti in maniera difettosa e i sintomi sono generalizzati a carico di tutti gli organi in cui è presente la proteina CFTR. Invece, presenza del gene WNK1-SPAK, queste particolari mutazioni provocherebbero sintomi dovuti solo al difetto di secrezione di bicarbonato e quindi manifesti in quegli organi che utilizzano la proteina-canale CFTR prevalentemente per la secrezione di bicarbonato: pancreas (pancreatiti ricorrenti), seni paranasali (rinosinusopatia), apparato riproduttivo maschile (infertilità da atresia dei dotti deferenti). In pratica questa ricerca porta ulteriori argomenti per considerare R75Q come variante del gene CFTR con caratteristiche particolari.
Le informazioni qui contenute non sostituiscono in alcun modo la consulenza genetica e il colloquio diretto con il genetista. Vengono fornite come aggiornamento di una precedente risposta su R75Q.
1) A proposito del polimorfismo R75Q, 09/04/2012
2) cftr2.org/mutation.php?view=general&mutation_id=92
3) LaRusch J, Jung J, General IJ, Lewis MD, Park HW, Brand RE, Gelrud A, Anderson MA, Banks PA, Conwell D, Lawrence C, Romagnuolo J, Baillie J, Alkaade S, Cote G, Gardner TB, Amann ST, Slivka A, Sandhu B, Aloe A, Kienholz ML, Yadav D, Barmada MM, Bahar I, Lee MG, Whitcomb DC; North American Pancreatitis Study Group. Mechanisms of CFTR functional variants that impair regulated bicarbonate permeation and increase risk for pancreatitis but not for cystic fibrosis. PLoS Genet. 2014 Jul 17; 10(7):e1004376. doi: 10.1371/journal.pgen.1004376. eCollection 2014 Jul. Erratum in: PLoS Genet. 2014 Oct; 10(10):e1004778.
