Pongo una domanda a cui probabilmente avete già risposto o a cui non potrete dare risposta, ma più che una domanda è una riflessione mia o meglio uno sfogo. Dopo il kalydeco, una sfilza di “derivati”, tezacaftor, orkambi, e da ultimo il symdeco e, tranne il primo, probabilmente nessuno in grado di cambiare la vita dei portatori di quelle mutazioni sensibili al farmaco. Anzi, in alcuni casi con risultati mediocri, eppure è stato approvato per queste mutazioni. Bene, parla il padre di una bambina che ha ben due mutazioni sensibili al farmaco (2789+5G>A e D579G), una delle quali, (la seconda) probabilmente, come reattività all’ivacaftor, è quella che dà risultati tra i più eccellenti in assoluto. Quindi ho ben due motivi per essere arrabbiato, in quanto da ultimo vedo che il kalydeco (nella sua variante), viene approvato per i casi con F508del quando sono accompagnate da una di queste mutazioni con funzione residua. Non sto qui a polemizzare su chi abbia più o meno diritto, perché la guerra dei poveri non serve a nessuno, ma certo è che adesso c’è un vero e proprio paradosso, per cui mutazioni palesemente sensibili al farmaco, non sono ammesse alla cura, anche se in America lo sono e sono efficaci, poi però in Europa, da ultimo, danno diritto alla cura quando la F508del beneficia della loro presenza, da sole però non vengono considerate. Quasi da non credere. Nel caso di mia figlia poi che ha sensibilità doppia? Ho già letto la risposta in cui dite che la rarità delle mutazioni in questione non permette una sperimentazione normale, credo però che il vero problema sia economico. So che se mia figlia prendesse il farmaco il suo test del sudore si normalizzerebbe in pochi giorni, con ciò che ne consegue ed è tutto quello sin qui detto che induce a non pensare il contrario e non solo. Il kalydeco e sue evoluzioni ha una efficacia, a quanto si vede, molto soggettiva, per cui in alcuni casi è assolutamente necessario, così come in altri casi assolutamente superfluo perché non dà i risultati attesi nel soggetto particolare. Allora, perché per le mutazioni “obiettivamente” sensibili non lasciare ai clinici che hanno in cura il paziente la decisione se proseguire la terapia oppure no? Da ultimo, se Vertex ha bisogno di casi da certificare con queste mutazioni, c’è tanta gente disponibile, me per primo. Grazie.
Innanzitutto merita precisare che i farmaci correttori di CFTR mutata F508del in combinazione con il potenziatore kalydeco, come lumacaftor (presente in orkambi) e tezacaftor (presente in symdeco) e altri di seconda generazione attualmente in sperimentazione clinica, non sono “derivati” del kalydeco ma sono molecole del tutto diverse e con meccanismo d’azione diverso. Diciamo poi che kalydeco è il modulatore di CFTR che ha avuto finora più successo perché il canale CFTR derivato da mutazioni di classe III (di gating) ha in quel farmaco una risposta molto specifica (cioè più lunga apertura del canale del cloro CFTR) che non ha invece quello derivato da altre mutazioni e in particolare la F508del. Il kalydeco sta dimostrando buona efficacia terapeutica anche nelle mutazioni con funzione residua (classi IV e V), pur in diversa misura da mutazione a mutazione e da caso a caso (1).
Le due mutazioni citate nella domanda (2789+5G>A e D579G) sono entrambe mutazioni con funzione residua (la prima di classe V e la seconda di classe IV) e pertanto entrambe suscettibili all’azione terapeutica di kalydeco (1). La FDA (Food & Drug Administration) americana ha recentemente approvato l’uso di kalydeco nelle persone FC portatrici di almeno una copia di 23 mutazioni con funzione residua, tra cui le due sopraccitate (2). Abbiamo osservato che tale approvazione, con modalità inconsueta, è avvenuta pur in mancanza di trial clinici condotti specificamente su pazienti con tali mutazioni. È probabile che siano stati convincenti i dati relativi agli studi in vitro e alla dimostrata sicurezza di kalydeco, in base agli studi condotti su pazienti con altre mutazioni e con l’osservazione clinica condotta dopo qualche anno di trattamento. Cosa deciderà l’autorità regolatoria europea (EMA) in merito non è dato di prevedere ma è probabile che seguirà la strada di FDA, rimanendo sempre la necessità successiva dell’approvazione dell’autority italiana (AIFA). Pertanto il caso della domanda pensiamo e speriamo avrà tra non molto la soluzione regolatoria attesa.
La domanda affronta poi il problema della combinazione symdeco (kalydeco + tezacaftor) concepita per soggetti omozigoti per la mutazione F508del. Qui la sperimentazione clinica ha considerato separatamente anche soggetti eterozigoti F508del (una sola copia della mutazione) con una seconda mutazione CFTR appunto con funzione residua. È risultato che la combinazione otteneva un effetto simile a quello ottenuto negli omozigoti F508del, probabilmente per lo specifico effetto del potenziatore kalydeco sulle mutazioni con funzione residua, oltre all’effetto correttore sull’unica copia di F508del.
Un commento finale sul comprensibile sfogo del nostro interlocutore. Va detto che il percorso di approvazione all’uso dei farmaci ha certamente le sue lunghezze burocratiche e anche i suoi ostacoli di natura economica, ma vi è al fondo anche il bisogno di validare seriamente l’appropriatezza e la sicurezza dei farmaci, senza subire l’influenza della pur legittima pressione industriale. Questo può comportare talora anche tempi lunghi. Negli stati che prevedono poi il rimborso pubblico di farmaci molto costosi, come in Europa, l’attenzione delle autorità regolatorie è anche più rigorosa nel valutare il rapporto costi/benefici, con inevitabili implicazioni contrattuali con le aziende, essendo in gioco la spesa pubblica, talora in difficoltà. Qualche razionalizzazione nell’uso dei nuovi farmaci per FC deriverà anche dalla messa a punto di sistemi atti a prevedere nel singolo paziente l’efficacia del farmaco prima che venga prescritto, come già avviene ad esempio in Olanda (3, 4,).
