Vorrei sapere come accedere al database CFTR con le mutazioni i cui effetti sono stati testati e classificati ogni due anni e sapere se è vero che per poter dire che una mutazione è dannosa o no la si deve osservare su 10 persone aventi tutti fenotipi da CFTR. La domanda la pongo perché se una mutazione non è classificata, si pone il problema della difficoltà diagnostica che è molto grave. Sono venuta a conoscenza di farmaci che potrebbero giovare alla cura di sintomi consistenti della malattia, ma per accedere a questi bisogna che la malattia sia diagnosticata. Cosa che nel mio caso non è avvenuto, mi è stato detto che “non posso dirle che ha la FC, ma non posso dirle che lei non ha la FC”. Soluzione salina ipertonica, pulmozyme e anche il famoso Kalydeco (avendo una mutazione mild) potrebbero giovare alla mia salute, ma non potrebbero neanche prescrivermeli perché non ho una diagnosi FC. E sto lentamente morendo perché in solo 12 anni i miei polmoni si sono rovinati così tanto.
Probabilmente chi scrive intende il database denominato CFTR2, quello di più recente organizzazione, cui si può accedere facilmente cliccando a questo indirizzo cftr2.org: all’interno si può utilizzare la versione per pazienti, familiari e gente comune oppure quella per ricercatori e medici. Sono entrambe in lingua inglese, però presentate molto chiaramente. Esiste anche un altro database, genet.sickkids.on.ca, che è stato aggiornato fino al 2011 (anno in cui è nato il progetto CFTR2), ma pensiamo non sia quello a cui si fa riferimento nella domanda.
Il CFTR2 fornisce informazioni (l’ultimo aggiornamento è del marzo 2017) su di un totale di 322 varianti della normale sequenza del gene CFTR, così classificate: 281 sono vere mutazioni causanti FC; 21 sono varianti (e forse è corretto chiamarle mutazioni) dalle conseguenze cliniche variabili; 12 sono varianti che non causano FC; 8 sono varianti dal significato clinico sconosciuto.
CFTR2 dice che per determinare se una particolare variante sconosciuta del gene CFTR causa FC si possono adottare tre criteri:
1) le caratteristiche cliniche. Se un soggetto ha una copia di una variante sconosciuta o incerta e un’altra copia di un’altra variante che si conosce come causa certa di FC, la variante è ritenuta causare FC se la combinazione genetica produce sintomi suggestivi di FC e un test del sudore con un cloro superiore alla soglia di 60mEq/L;
2) l’analisi del funzionamento della mutazione sconosciuta o dagli effetti incerti. Esistono sofisticate prove di laboratorio in base alle quali questo funzionamento può essere indagato, e si ritiene mutazione causante FC quella che produce meno del 10% di CFTR normalmente funzionante;
3) la variante in questione deve essere decisamente meno frequente nella popolazione sana rispetto a quella FC. Le indagini nella popolazione sana devono portare alla conclusione che gli individui con la variante in questione combinata con una variante certamente causa di FC hanno veramente la FC.
Purtroppo ancora oggi c’è un’area grigia in cui possono rimanere soggetti che hanno sintomi suggestivi di FC, ma non hanno le altre caratteristiche diagnostiche della FC. Nella domanda non ci viene riferito quali siano le altre caratteristiche emerse nel percorso diagnostico. Dobbiamo supporre che i medici abbiano fatto tutto il possibile per arrivare a una conclusione, ma sappiamo che è possibile che alla fine, in pochi particolari casi, debbano dire che non si può diagnosticare la FC, ma neanche escluderla in misura assoluta. Nella maggior parte dei casi queste forme hanno un’evoluzione meno grave delle forme di vera FC, anche se possono esserci eccezioni.
In mancanza di una diagnosi, le strategie terapeutiche che si possono adottare, se i medici le ritengono utili, sono le stesse (fisioterapia, aerosolterapia, antibioticoterapia, controlli periodici, stile di vita) indicate per FC, con gli opportuni aggiustamenti rispetto alla loro copertura da parte del Servizio Sanitario Nazionale. Per esempio, circa la terapia mucolitica, la soluzione salina ipertonica è una scoperta recente molto efficace e molto economica e numerosi studi hanno dimostrato la sua equivalenza terapeutica rispetto al costoso Pulmozyme. Invece, per quanto riguarda i nuovi farmaci mutazione-orientati, la nostra opinione è che sarebbe irrazionale pensare al loro uso se non si conosce il funzionamento della variante genetica che si intenderebbe trattare (e che non si sa nemmeno se è una vera mutazione).
Quale nuovo farmaco sarebbe indicato? Un correttore? Un potenziatore? Il potenziatore Kalydeco, visto che è una mutazione mild? Definita mild in base a quali parametri, visto che il decorso viene riferito così severo? Tutte le mutazioni cosiddette mild potrebbero essere trattate con Kalydeco? Quali le prove di laboratorio? Quali le prove cliniche a sostegno? E soprattutto, c’è nel genotipo una seconda mutazione conosciuta per causare FC? Perché è solo in questo caso, cioè con la combinazione di una vera mutazione CFTR e un’altra sconosciuta o di incerti effetti, che si potrebbe determinare una produzione insufficiente di CFTR normale tale da produrre sintomi riferibili a questo difetto genetico.
È vero, ci sono alcuni studi che suggeriscono un’efficacia allargata del potenziatore Kalydeco in alcuni tipi di patologia respiratoria cronica che potrebbe essere correlata a un funzionamento non ottimale di CFTR, ma per ora sono solo alcune evidenze di laboratorio (1, 2). Che cosa succede se la medicina non rispetta alcune regole di fondo, fra le quali vi debbono essere evidenze scientifiche controllate svolte nei malati a supporto dell’utilità di un farmaco? Ci sembra tra l’altro che sarebbero gli stessi medici a orientarsi verso farmaci non ufficialmente ritenuti indicati, posto che li ritenessero l’unica e indispensabile risorsa di fronte alla gravità della malattia.
1) Solomon GM, Raju SV, Dransfield MT, Rowe SM.”Therapeutic Approaches to Acquired Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Dysfunction in Chronic Bronchitis” Ann Am Thorac Soc. 2016 Apr;13 Suppl 2:S169-76. doi: 10.1513/AnnalsATS.201509-601KV
2) Raju SV, Solomon GM, Dransfield MT, Rowe SM. “Acquired Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Dysfunction in Chronic Bronchitis and Other Diseases of Mucus Clearance”. Clin Chest Med. 2016 Mar;37(1):147-58. doi: 10.1016/j.ccm.2015.11.003. Epub 2015 Dec 24. Review.
