A nostra figlia di 2 anni, che sta crescendo bene, hanno diagnosticato la FC. Il test del sudore e’ stato fatto 2 volte (cioè 2 x 2 braccia) perché ha presentato risultati variabili ma, nel complesso, giudicati positivi. Su noi genitori sono state rilevate queste 2 mutazioni. Se ne sa qualcosa? Grazie. Un saluto
La mutazione R344W è una mutazione rara, ma non rarissima : in uno studio del 2003 su oltre 17000 malati americani (1) la sua frequenza era dello 0,2% . E’ una mutazione che è stata “caratterizzata funzionalmente”: vuol dire che è stata studiata non solo la genetica molecolare della mutazione stessa, ma anche il difetto che comporta nella proteina CFTR. Le conoscenze di genetica ci dicono che è una mutazione “missenso” e che è stata identificata per la prima volta da un gruppo di ricercatori spagnoli nel 1991 (2). Più recentemente (3) il gruppo di Baltimora coordinato da W.Guggino ha scoperto gli effetti della R344W in uno studio molto fine della struttura della proteina CFTR. La R344W è stata classificata come mutazione di classe IVa, responsabile della sintesi di una proteina CFTR difettosa solo per una scarsa “conduttanza” o “permeabilità ” al flusso di cloro e acqua. Determina quindi solo una riduzione del normale funzionamento di CFTR (e non una completa assenza di funzionamento, come può succedere nel caso d’altre mutazioni ). Si spiega così perché sia stata classificata come mutazione “lieve” riguardo al pancreas e sia conosciuto che nella maggior parte dei casi essa si accompagna a sufficienza pancreatica.
Sappiamo da tempo che perché il pancreas funzioni normalmente basta che una sola delle due mutazioni del genotipo del malato sia “lieve” (4). Per quanto riguarda invece la relazione fra R344W e andamento complessivo della malattia FC ci sono i dati di un altro importante studio americano (5) che ha classificato alcune mutazioni come lievi ovvero “a basso rischio” e altre come severe o “ad alto rischio”. Il rischio naturalmente è riferito alla gravità dei sintomi complessivi della malattia e alla durata maggiore o minore della vita (si può vedere il commento alla ricerca nell’articolo “Il genotipo CFTR può predire l’andamento della malattia FC?” nella sezione Progressi di Ricerca). In quella ricerca la R344W è apparsa come mutazione “a basso rischio”, indipendentemente da quale fosse l’altra mutazione presente nel genotipo del malato. Anche il test del sudore con questa mutazione può presentare valori “borderline”, probabilmente come è avvenuto nel caso in questione.
Sulla mutazione 2118del 4 non conosciamo molto: è più rara, è stata identificata per la prima volta nel 1993 da un gruppo di ricerca francese (6), ed è una mutazione “frameshift”. Le mutazioni che agiscono con meccanismo frameshift (altera la “cornice” della sequenza di DNA del gene) in genere comportano un difetto più importante sulla proteina CFTR, che può arrivare anche alla completa assenza di produzione. Non abbiamo conoscenze dirette sulla proteina prodotta da 2118Del4; nella sua interazione con R344W, l’altra mutazione presente nel genotipo di questa bambina, resta valida l’osservazione fornita dalla ricerca americana (5): può essere sufficiente nella maggior parte dei casi la presenza nel genotipo di una mutazione “lieve” per compensare gli effetti clinici di quella “severa”.
1) McKone EF et al. “Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study”. Lancet 2003;361:1671-76
2) violin.genet.sickkids.on.ca
3) Yue H , Guggino W B. “The two halves of CFTR form a dual-pore ion channel” .J Biol Chem 2000;275(14):10030-34
4) Kristidis P et al. “Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis” Am J Hum Genet 1992; 50(6):1178-84
5) McKone EF et al. “CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis” Chest 2006; 130:1441-1447
6) Chevalier-Porst F et al. “Identification of three rare frameshift mutations in exon 13 of the cystic fibrosis gene :1918delGC, 2118del4 and 2372del8”. Hum Mol Genet 1993;2(7):1071-2
