Buonasera. Io e mio marito stiamo seguendo un percorso di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita). Qualche anno fa infatti abbiamo scoperto l’azoospermia di mio marito, dovuta all’agenesia dei deferenti a causa di una forma di FC, diagnosi confermata dagli esami genetici di primo livello che hanno evidenziato una mutazione del gene CFTR (D1152H). E’ stato quindi sottoposto ad una serie di analisi (test del sudore, ecografie, radiografie…) che hanno confermato la presenzia di tale patologia in forma molto lieve, i cui effetti non compromettono la funzionalità degli altri organi, ma sono inquadrati limitatamente alla sfera riproduttiva. Successivamente abbiamo fatto entrambi gli esami genetici di II livello. Su di lui è stata trovata una seconda mutazione (E831X) che sostanzialmente conferma il quadro precedentemente descritto. Su di me, mentre nel I livello era risultato tutto negativo, nel II livello è stata trovata la mutazione F1052V (portatore sano). Alla luce di questi risultati, il referto di tali analisi riporta che avremo, in fase di concepimento, un 50% di possibilità di concepire figli portatori sani, ed un 50% di concepire figli affetti da FC associato ad un fenotipo estremamente variabile (F1052V/E831X o F1052V/D1152H). In merito a quest’ultima, vorremmo capirne meglio il significato, al fine di prendere la decisione migliore per il futuro. Grazie
La consulenza genetica fornita a questa coppia ci sembra corretta ed esauriente. Purtroppo non abbiamo informazioni supplementari da offrire riguardo alla mutazione F1052V. E’ classificata come “variante dalle conseguenze cliniche variabili” (1): la sua gamma di effetti è compresa in un arco che va da nessun effetto a modesti effetti – mai effetti gravi, perché consente un funzionamento residuo della proteina CFTR -. Non è prevedibile quali manifestazioni cliniche potrebbe dare nel singolo soggetto, qualora sia associata ad altra mutazione CFTR. I sintomi della malattia FC dipendono, in ultima analisi, dalla quantità complessiva di proteina CFTR funzionante che i vari organi possono produrre e questo dato è determinato da entrambe le mutazioni.
Perciò, il genotipo F1052V /E831X probabilmente porterebbe ad una produzione complessiva di CFTR funzionate inferiore a quella del genotipo F1052V/D1152H, perché, a prescindere dall’effetto di F1052V, nel primo è in gioco E831X che è una mutazione stop – quindi con funzione CFTR minima -, nel secondo caso D1152H, una mutazione con funzione CFTR residua. In parole semplici, ragionando teoricamente e ponendo fiducia nella classificazione delle mutazioni a seconda del loro meccanismo d’azione, si potrebbe dire che è verosimilmente più probabile che compaiano sintomi FC con il genotipo F1052V /E831X che con F1052V/D1152H. Ma anche questa previsione è limitatamente affidabile, perché anche nel caso del genotipo F1052V/E831X potrebbe succedere che F1052V si comportasse come variante innocente, quindi in grado di produrre proteina CFTR in quantità tale da prevenire la comparsa di sintomi: in questo caso il soggetto si comporterebbe clinicamente solo come portatore sano di E831X.
Un’informazione supplementare è che per la mutazione D1152H, mutazione con funzione residua, sarà probabilmente disponibile in futuro anche in Italia il farmaco Kalydeco (vedere tabella citata sotto [1]).
1) Stato regolatorio per i farmaci modulatori di CFTR attualmente in commercio.
