Prima domanda.
Con questo tipo di genotipo, G542X/4040delA, c’é possibilità che si possa un domani fare uso di nuovi farmaci? Mio figlio FC è trapiantato di fegato da 21 anni. Resto in attesa di una Vs risposta. Grazie.
Lucia
Seconda domanda.
In Settembre del 2013 avevo posto una domanda relativa al genotipo G542X/L137P. In particolare, rispetto a quest’ultima mutazione che non compare nel CFTR2. A distanza di 4 anni gradirei sapere se siano emerse conoscenze nuove al riguardo, se L137P possa essere definita con certezza “mild”, se in questa combinazione sia lecito ipotizzare una funzionalità residua della proteina e, infine, se nel panorama delle nuove sperimentazioni, in gran parte incentrate sulla più diffusa DF508, vi siano concrete prospettive anche per mutazioni come quelle citate. Grazie per la disponibilità di sempre.
Diego
Abbiamo unificato queste due domande perché in entrambe compare la mutazione G542X, che è mutazione di tipo stop. Per queste mutazioni è arrivato fino alla sperimentazione clinica il farmaco Ataluren (noto prima della commercializzazione con la sigla PTC 124) che ha mostrato però incerta efficacia, per cui l’industria farmaceutica produttrice (PTC Therapeutics) nel marzo di quest’anno ha interrotto la sperimentazione e ritirato il farmaco (1). Ma la stessa industria sta attivamente cercando nuove molecole, così come lo stanno facendo gruppi di ricerca sparsi nel mondo. In Italia il gruppo di Lentini e Pibiri (Università di Palermo), attraverso progetti finanziati da FFC, ha identificato analoghi del PTC124, di cui ha studiato l’efficacia su cellule epiteliali con mutazione W1282X (1, 2). Questi nuovi composti sono attualmente in fase di brevettazione. Difficile fare una previsione dei tempi, che saranno comunque legati agli sviluppi e ai possibili risultati delle fasi successive di questo progetto. Riguardo ai tempi necessari per lo sviluppo di un nuovo farmaco, in generale, va detto che da quando è stata identificata una molecola interessante ci vogliono (se tutto va bene) dai 3 ai 5 anni per realizzare le fasi della ricerca di base e alcune tappe della ricerca preclinica, dopo di che la molecola, avendo acquisito caratteristiche di farmaco, può entrare nella sperimentazione clinica (attraverso trial clinici di fase I, II, III). La sperimentazione clinica di fase III prende in genere un paio d’anni, trascorsi i quali, se i risultati dei trial sono convincenti, le autorità responsabili autorizzano la commercializzazione del farmaco.
Per quanto riguarda la mutazione 4040delA della prima domanda, è rara mutazione di tipo frameshift (nel database CFTR2 sono riportati solo 9 soggetti malati con questa mutazione) per la quale al momento non sono in studio approcci terapeutici.
Circa la mutazione L137P della seconda domanda, purtroppo non abbiamo informazioni nuove. Non sono stati pubblicati articoli scientifici, non compare nel database CFTR2, è solo citata con le stesse notizie di quattro anni fa nel database genet.sickkids.on.ca. È mutazione rara e non conoscendone il meccanismo d’azione non si può sapere che tipo di proteina CFTR produca. Si può ipotizzare che determini la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante, nel qual caso s’inserirebbe nel gruppo delle mutazioni con funzione residua, purché siano presenti caratteristiche cliniche particolari nel malato, quale per esempio il mantenimento di una normale funzionalità pancreatica.
Sono in fase di studio particolari indagini diagnostiche che in futuro permetteranno di valutare su modelli di malattia la quantità di proteina CFTR prodotta dalla mutazione in esame, oppure la sua risposta ai farmaci. Un modello di malattia è costituito per esempio dalle cellule dell’epitelio nasale prelevate dal malato attraverso brushing (spazzolamento). Un altro modello di malattia è costituito dagli organoidi (il sito contiene molte informazioni a questo riguardo), derivati sempre dal malato. Per ora queste indagini non sono di uso corrente, ma la ricerca sta procedendo notevolmente.
Forse possiamo dire che, per molte di queste mutazioni rare e con difetto funzionale poco conosciuto, le prospettive aperte potrebbero essere quelle dell’editing genomico (3). E tuttavia non possiamo escludere che nei casi di eterozigosi composta (come quelli di queste due domande), con una mutazione F508del associata a qualsiasi altra mutazione, i prossimi correttori di F508del-CFTR, in corso di studio, possano trovare efficacia, anche agendo solo sulla proteina derivata da F508del.
1) Novità dalle industrie farmaceutiche Vertex e PTC Therapeutics, 04/04/2017
2) Un metodo computazionale per trovare molecole attive per le mutazioni stop, 13/01/2017
3) Una nuova tecnica di correzione del gene mutato (gene editing): Crispr/Cas9, 6/11/2017
