Salve, siamo i genitori di un bimbo di 3 anni con due mutazioni al gene CFTR: 5T-12GT/L967S. Abbiamo ricevuto questa notizia quando aveva 7 mesi a causa di un problema con il reagente usato allo screening. Dopo la parte genetica, al 2° controllo è stato riscontrato lo Pseudomonas (il bambino aveva 1 anno) inizialmente non documentato. Alla mia richiesta sul da farsi mi è stato detto da trattare solo in eventualità di sintomi, eravamo in piena emergenza Covid e anche ripetere l’aspirato era complicato. Quindi dopo mille dubbi, anche da parte del pediatra, abbiamo sottoposto il bambino ad un nuovo aspirato, in un altro centro a distanza però di 2 mesi dal primo. In quest’occasione non è stato riscontrato il batterio e abbiamo sentito parlare per la prima volta di CFSPID. Adesso siamo seguiti in un altro centro, dove abbiamo trovato molta umanità, però anche qui poche risposte rispetto alle nostre domande. Sappiamo che i medici non hanno la sfera per prevedere il futuro, ma vorremo sapere qualcosa in più sulle mutazioni.
La domanda principale è quella di sapere se con queste mutazioni ha le stesse aspettative di vita delle persone senza mutazione, se portano al trapianto ecc.., a che tipo di cura solitamente sono sottoposte le persone con queste mutazioni (oltre quelle farmacologiche, se sono mutazioni orfane, ma anche diete specifiche, fisioterapie ecc…).
Ci viene detto: “Vostro figlio è fortunato perché non ha mutazioni gravi” e di questo siamo felici e grati. E il fatto che i controlli non sono cadenze fisse ci consola, pensando che non deve essere grave per non essere sotto stretto controllo. Però è anche un bambino che fa tanta areosolterapia, spesso sottoposto a cicli di antibiotici anche associati; quando ha la bronchite ha avuto Pseudomonas, il Proteus; il test del sudore da 8 è passato a 27 in un anno. Siamo alla ricerca di un altro parere autorevole su queste mutazioni, e capire qual è il filo sottile che cambia la diagnosi da CFSPID a FC. Grazie mille.
Il filo che unisce la storia dei bambini con CFSPID (Cystic Fibrosis Screening Positive, Inconclusive Diagnosis) a quelli con fibrosi cistica (FC) è la proteina CFTR.
Se il filo, che è la proteina CFTR, è di dimensioni e qualità normali non compaiono sintomi, mentre se è sottile e debole, la probabilità di comparsa di sintomi è maggiore. Il quadro può variare dai pochi sintomi delle CFTR-RD (CFTR-related disorders o sindromi correlate al gene CFTR), per lo più a carico di un solo organo, a quelli generalizzati della FC in forma completa. Il gene CFTR è la macchina che produce questo filo: se il gene è normale, fa produrre filo normale; se contiene una o più mutazioni dà origine a meno filo e/o a un filo di scarsa qualità. In linea di massima si ritiene che basti un 25-30% di filo-proteina CFTR normale per impedire la comparsa di sintomi nei vari organi in cui è presente.
Quindi per ogni mutazione è importante conoscere quanta e che tipo di proteina CFTR il gene mutato è in grado di produrre. Il difetto proteico provocato delle mutazioni più frequenti in FC produce sintomi sovrapponibili anche in soggetti diversi e ciò ha portato a raggruppare le mutazioni in “classi”. Però ci sono anche mutazioni che comportano un difetto “variabile” sulla proteina CFTR, che può essere molto diverso da soggetto a soggetto e quindi causare sintomi estremamente variabili.
Questa variabilità dipende in buona parte da altri geni presenti nel patrimonio genetico dell’individuo, chiamati geni modificatori capaci di agire sul gene CFTR mutato, aggravando o mitigando il difetto della proteina CFTR. Per esempio, chi avrà una migliore efficienza di geni che aiutano a combattere le infezioni o l’infiammazione polmonare potrà verosimilmente contrastare con maggior successo un’evoluzione peggiorativa della malattia.
Per un approfondimento sul tema La genetica potrà dirci quale malattia sarà? si può fare riferimento al commento del dott. Carlo Castellani a pagina 5 della brochure del XIII Seminario di primavera FFC Ricerca.
Anche la qualità del trattamento medico e fisioterapico e la continuità e precisione nella sua esecuzione influiscono sulla sintomatologia; così come il vivere in un ambiente poco salubre, per esempio nel caso dell’esposizione diretta o indiretta a sostanze nocive quali fumo o inquinanti ambientali e/o lavorativi. Ne abbiamo parlato al Seminario di primavera dello scorso anno e si può leggere un approfondimento qui da pagina 28.
Tutto questo può spiegare perché sia così difficile fare previsioni individuali sullo stato di salute di bambini diagnosticati attraverso screening neonatale per fibrosi cistica. È difficile nel caso di mutazioni frequenti e conosciute; è difficilissimo, per non dire abbastanza impossibile, per le mutazioni rare, che pochi soggetti possiedono e sulle quali gli studi sia in laboratorio che in clinica sono in genere scarsi. In particolare per questi bambini la diagnosi definitiva non può basarsi esclusivamente sulle mutazioni genetiche identificate, piuttosto sull’osservazione della comparsa e/o andamento di eventuali sintomi nel corso del tempo.
Nel caso del bambino presentato nella domanda, le previsioni raggiungono un livello particolare di impossibilità perché entrambe le mutazioni che possiede sono definite avere effetti variabili sulla sintesi di proteina CFTR. Riguardo alla frequenza: 5T;12TG è frequente, L967S abbastanza rara. Ci sembra utile riportare le poche informazioni trovate riguardo L967S. Nel database internazionale CFTR2 (CFTR2.org) sono riportati 20 soggetti che hanno L967S nel genotipo, accompagnata da una seconda mutazione conosciuta per causare sintomi di malattia. Una situazione diversa dal caso del bambino e semmai più pessimistica, perché non sappiamo se la seconda mutazione del bambino (5T; 12TG) si comporta nel suo caso come mutazione causante sintomi o se produce una quantità di proteina CFTR sufficiente a prevenirli.
Tornando alle informazioni su CFTR2, i dati riportati sono stati raccolti dopo un lungo periodo di osservazione, in persone con età media di 19 anni che, alla fine delle analisi, sono stati diagnosticati come affetti da fibrosi cistica. Nella maggioranza (ma non nella totalità) dei casi, i dati clinici suggeriscono comunque una forma di malattia benigna, con sufficienza pancreatica e assenza del batterio Pseudomonas aeruginosa. Un dato importante è che il cloro sudorale presenta un valore medio borderline (42 mEq/L) e non pienamente patologico. Secondo una prova di laboratorio (studio della conduttanza del cloro) riportata sempre nel CFTR2, L967F sembra determinare una discreta sintesi di proteina CFTR funzionante. In linea con questo dato di laboratorio ci sono due studi clinici (questo e questo) che hanno osservato nel tempo alcuni bambini diagnosticati per screening alla nascita con questa mutazione e hanno evidenziato sintomi modesti e andamento benigno.
Quindi, per cercare di rispondere alla “domanda principale”, ci sembra di poter dire che è molto difficile fare previsioni per questo bambino, data la particolare variabilità di sintomi che le sue mutazioni possono produrre. Da quello che si conosce oggi, il tempo potrebbe portare a una diagnosi di CFTR-RD oppure, qualora le mutazioni con effetto variabile che presenta si comportassero entrambe come patogene, potrebbe presentare una forma completa di malattia FC. Però in questo caso con discrete probabilità che sia con carattere benigno e andamento compatibile con buona qualità e attesa di vita. Saranno i medici curanti a poter dare tra qualche anno una valutazione più oggettiva e meno probabilistica.
