Buongiorno è la mamma di un ragazzo FC DF/508-G85E. Dalle vostre risposte date in precedenza mi è sembrato di capire che queste due mutazioni sono simili nel modo di determinare la malattia. Le mie domande sono due:
1) Se quello che ho capito è giusto, perché questa mutazione (G85E) non è inserita in nessun trattamento con i nuovi farmaci che sono utilizzati per curare la doppia mutazione DF/508? O anche altre cure che potrebbero andare bene ovviamente.
2) Mio figlio è diventato padre di due gemelli e ha conservato i cordoni ombelicali dei bambini. Si potrebbe auspicare una cura per lui con l’utilizzo di cellule staminali ricavate da questi due cordoni? Anche in via sperimentale ovviamente. Voglio dire se ci sono degli studi in questo senso, potremmo mettere a disposizione i cordoni ombelicali per delle sperimentazioni?
Mi scuso se non sono stata molto chiara nell’esporre i quesiti e ringrazio calorosamente per le risposte.
1) Studi di laboratorio sul funzionamento della mutazione G85E hanno suggerito che probabilmente produce una proteina CFTR difettosa che rimane intrappolata all’interno della cellula (nel cosiddetto “reticolo endoplasmatico”) e non arriva sulla membrana cellulare (oppure vi arriva ma in modesta quantità). Il difetto riguarda la fase di misfolding (ripiegamento della proteina) e di maturazione (fase in cui la proteina riceve la giusta conformazione e migra alla membrana). È mutazione attribuita dunque alla classe II, come la mutazione F508del, che presenta lo stesso tipo di meccanismo difettoso. Purtroppo, questo non vuol dire che automaticamente G85E possa essere ritenuta in tutto e per tutto equivalente a F508del, perché quello che si può vedere attraverso prove di laboratorio non è detto che succeda nel malato.
Perciò per sapere se il correttore Orkambi, attualmente disponibile per soggetti con F508del in doppia copia, è attivo anche su F508del assieme a G85E, ci vorrebbe un trial clinico che includesse un buon numero di soggetti tutti con genotipo composto da F508del assieme a un’altra mutazione appartenente alla classe II, come è G85E (1). In questo caso, in base alla numerosità dei soggetti accomunati per la presenza di una seconda mutazione con difetto simile, si potrebbe arrivare a dire che il farmaco funziona anche per queste altre mutazioni di classe II. Così è avvenuto per il potenziatore Kalydeco, che è stato dapprima sperimentato nella mutazione G551D, conosciuta per avere difetto di gating (apertura del canale) e in seguito sperimentato attraverso trial clinico nel malato e quindi approvato per una serie di mutazioni sempre con questo stesso difetto.
Sono già stati realizzati trial clinici in cui si è studiato l’effetto del farmaco su una combinazione di mutazioni in cui una è sempre F508del e l’altra fa parte di un gruppo di mutazioni che si suppone abbiano meccanismo simile: è questo il caso dei trial realizzati con modulatori di CFTR in soggetti che hanno nel genotipo una copia di F508del e una mutazione del gruppo detto “con funzione residua” oppure del gruppo “con funzione minima”. Perciò stiamo a vedere, la ricerca corre molto i fretta.
2) Invece, per quanto riguarda le cellule staminali da cordone ombelicale, dobbiamo dire che al momento non ci sono studi in FC che utilizzino questo tipo di staminali. Ce ne sono stati in passato, poi l’orientamento è stato di ricorrere a staminali derivate da midollo osseo o più di recente ancora dall’endotelio dei vasi sanguigni (2, 3). Per un inquadramento generale dell’argomento suggeriamo la lettura dell’articolo Stato della ricerca sulla terapia cellulare in FC mediante cellule staminali.
1) La mutazione G85E appartiene alla classe II e potrebbe in futuro beneficiare dell’impiego di due farmaci, 19/3/2012
2) fibrosicisticaricerca.it/risultato/ffc-6-2015-valutazione-degli-effetti-biologici-e- terapeutici-dei-mesoangioblasti-progenitori-cellulari-associati-ai-vasi-sanguigni-nella-terapia-cellulare-della-fibrosi-cistica/
3) fibrosicisticaricerca.it/progetto/ffc-5-2013-una-promettente-terapia-cellulare-per-la-cura-della-fibrosi-cistica-i-progenitori-cellulari-associati-ai-vasi/
