Salve, dovendo intraprendere PMA ci siamo sottoposti a test FC e i risultati sono: per me, mutazione in eterozigosi DF508, per il mio ragazzo mutazione in eterozigosi R117H con variante alleica poly t 7T/7T. Faccio presente che al mio ragazzo era già stata diagnosticata azoospermia, in seguito alla quale abbiamo eseguito una TESE con prelevamento e congelamento degli spermatozoi. Volevo sapere cosa comportava l’associazione di queste 2 nostre mutazioni nella nascita di un figlio e/o se la PMA dovrà essere sospesa.
I nostri consigli sono: chiedere al più presto una consulenza genetica ad un genetista esperto di fibrosi cistica . Il genetista sarebbe stato da contattare già quando il suo ragazzo ha avuto come risultato dell’indagine genetica la presenza di una mutazione CFTR, la R117H, accompagnata dagli alleli poli-T 7T/7T. Bisogna sapere attraverso quale indagine genetica è stata identificata, perchè c’è il dubbio che accanto alla R117H possa esserci una seconda mutazione CFTR, più rara ed evidenziabile solo con un test genetico di secondo e terzo livello. Questo dubbio va approfondito. Come pure bisogna sentire un andrologo per capire se l’azospermia dipende da un’Atresia dei Dotti Deferenti. Se ci fosse Atresia dei Deferenti, è utile consultare anche un medico esperto di fibrosi cistica, perchè possa avviare altre indagini (test del sudore innanzitutto): potrebbe trattarsi di un quadro complessivo chiamato “patologia correlata al gene CFTR ” o “fibrosi cistica atipica”
Anche per la PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) una diagnosi accurata nel suo ragazzo è fondamentale: se per caso gli venisse trovata una seconda mutazione, il rischio di avere, attraverso PMA, un bambino che eredita sia la mutazione materna (DF508) che quella paterna (la R117H accompagnata dalla variante 7T, oppure un’altra mutazione che ancora non fosse stata scoperta) è del 50%. Se invece non vi fosse presenza di una seconda mutazione nel papà, il rischio che il bambino erediti la DF508 dalla madre e la R117H accompagnata dal 7T del padre è più basso : 25%. In questo caso il genotipo sarebbe DF508/ R117H-7T. Che cosa comporta un genotipo di questo genere? Malattia fibrosi cistica ? Non malattia ? Sintomi “lievi” di malattia ?
Non lo sappiamo. Nei programmi di screening neonatale si è visto che fino al 7% dei neonati che hanno tripsina elevata hanno nel genotipo una mutazione CFTR classica (come è la DF508) e accanto a questa R117H con 7T. Nei primi anni di vita questi bambini non hanno segni di fibrosi cistica (1), ma non si può escludere che sviluppino la malattia allo stato adulto e che si realizzi una forma di malattia fibrosi cistica seppure con normale funzionamento del pancreas. Oppure si potrebbe ipotizzare che i sintomi siano solo quelli dell’atresia dei dotti deferenti ( e quindi infertilità) (2), oppure siano episodi di pancreatite ricorrente. Infatti, un genotipo composto da R117H con 7T insieme ad altra mutazione classica si è visto con notevole frequenza in queste due ultime situazioni .
La causa di tanta incertezza è questa: mentre sappiamo molto della mutazione DF508, sappiamo poco della R117H, anche se è mutazione non rara. E’ una mutazione di classe IV che produce una proteina che trasporta il cloro in maniera difettosa: l’entità di questo difetto è influenzato dalle varianti del sistema Poli-T (5T, 7T, 9T) ). Se R117H è accompagnata da 5T sappiamo che la quantità di proteina CFTR normalmente funzionante è molto poca e questo in genere comporta un quadro di malattia fibrosi cistica classica (seppure con sufficienza pancreatica); invece non sappiamo bene quanta e quale proteina CFTR viene prodotta nel caso di R117H accompagnata dalla variante 7T e non sappiamo bene con che frequenza e che importanza si presentino i quadri descritti sopra. Mentre sembrerebbe esserci maggior produzione di proteina normale se R117H è accompagnata dalla variante 9T e quindi questa combinazione dovrebbe comportare minore o addirittura assenza di sintomi.
1) Curnow L et all ” Genetic counselling after carrier detection by newborn screening when one parent carries DF508 and the other R117H” Arch Dis Child 2003; 88:886-888
2) Dork Th et all “Distintc spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens” Hum Genet 1997; 100:365-367
