Buonasera, scrissi nel dicembre 2013 chiedendovi se per le mutazioni R1066c e 4382delA fossero in corso sperimentazioni con farmaci correttori e/o potenziatori. Purtroppo per me (e per chi avesse le mie mutazioni) non esisteva nessuna novità in merito. A distanza di quasi 4 anni, ci sono (per le citate mutazioni) trial in corso? Certo di una vostra risposta, vi ringrazio anticipatamente.
Le poche informazioni che abbiamo trovato sulla mutazione R1066C non lasciano supporre che sia associata a funzione residua di CFTR e nel frattempo non sono emerse novità (1). Per quanto riguarda 4382delA, mutazione frameshift (2), non ci risulta inclusa in trial clinici in cui sia stata saggiata l’efficacia del potenziatore ivacaftor (Kalydeco) o di altre combinazioni di farmaci. Una ragione potrebbe essere che il carattere mild e il funzionamento residuo della proteina prodotta da 4382delA non è così certo (2). La compagnia Vertex sta cercando di estendere l’impiego di ivacaftor ad altre mutazioni con funzione residua e ha avviato studi clinici in cui queste mutazioni (di cui non conosciamo un elenco certo e dettagliato) sono presenti assieme alla più diffusa F508del. I farmaci in sperimentazione sono alcuni nuovi correttori (VX-661 o Tezacaftor, VX-152 e VX-440) variamente combinati con ivacaftor (3).
Le informazioni che abbiamo su questi studi sono fornite direttamente dalla compagnia farmaceutica attraverso molto sintetici comunicati stampa della stessa (preparati soprattutto per gli investitori, non per malati e familiari). Non ci sono ancora risultati pubblicati in esteso su riviste scientifiche; e non sono noti i criteri che guidano Vertex nella scelta delle mutazioni. Abbiamo più volte detto che la stessa definizione di mutazione associata a funzione residua di CFTR è piuttosto confusa. Ricostruendo quanto scritto abbastanza vagamente nei comunicati, ci sembra abbastanza sicuro che Vertex nell’agosto 2017 (4) abbia ottenuto da FDA (l’Agenzia statunitense per gli alimenti e i farmaci) l’approvazione all’uso di ivacaftor (come unico farmaco) per i malati che abbiano una delle 23 mutazioni (ritenute con funzione residua) appartenenti all’elenco di seguito, e fra queste purtroppo non c’è la 4382delA. Esse sono: 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N.
È interessante notare che il comunicato parla di evidenze di efficacia di ivacaftor ottenute attraverso prove di laboratorio (saggi in vitro) piuttosto che di sperimentazioni cliniche. Ci sembra che questo confermi una forte spinta commerciale all’uso del farmaco e un quadro di ricerca dai contorni ancora non chiari e soggetto a sviluppi futuri.
1) Ancora sui genotipi CFTR con F508del in eterozigosi composta: a proposito della mutazione R1066C, 22/06/2017
2) Difficile previsione sul significato clinico di mutazioni che incidono sugli ultimi aminoacidi della catena proteica CFTR, 01/08/2012
3) La combinazione Tezacaftor + Ivacaftor sarà utile per pazienti FC che hanno la mutazione F508del associata a una di 25 altre mutazioni con funzione CFTR residua, tra cui 3849+10kbC>T, 29/05/2017
4) investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1035299, 01/09/2017
