Buonasera, sono molto incoraggianti i nuovi studi con i due correttori e un potenziatore. Purtroppo però, per i pazienti che non hanno la F508del, ma due mutazioni con funzione minima (es. 1717 G/A e 1497delGG) non ci sono studi. Visto che le mutazioni sono numerosissime è quindi impensabile che ci sia un farmaco per ognuna. A questo punto non sarebbe opportuno concentrarsi su progetti di ricerca che bypassano la mutazione ma funzionano a prescindere? Cordiali saluti.
È vero, è impensabile immaginare un farmaco per ciascuna mutazione CFTR. Tuttavia, va ricordato che alcuni farmaci modulatori di CFTR, attualmente in uso o in corso di studio, con risultati promettenti, coprono ciascuno diverse mutazioni. Per esempio l’ivacaftor (Kalydeco) è efficace in alcune decine di mutazioni (mutazioni della categoria gating, classe III e mutazioni di splicing, classe V). I nuovi correttori (tezacaftor, VX-445 e VX-659, diversamente combinati tra loro e con ivacaftor) si stanno dimostrando attivi in un grande numero di mutazioni, qualora associate, è vero, a F508del.
Certamente vi sono mutazioni, incluse parecchie di quelle rare o molto rare, che al momento non hanno ancora una prospettiva dimostrata di terapia mutazione-mirata. Ma gli sforzi di ricerca si stanno sempre più estendendo e non si può escludere che almeno alcune di queste mutazioni orfane non possano trovare domani una soluzione.
Certamente, vi sono anche linee di ricerca orientate a curare il difetto di base FC a prescindere dal tipo di mutazioni. Questo ad oggi è un terreno di ricerca più arduo e riguarda la terapia genica e il genoma editing. La terapia genica, che consiste nell’introdurre nelle cellule bersaglio del malato una copia di gene normale, conta studi avviati fino dagli anni ’90 ma ad oggi i risultati sono stati modesti o perlomeno non adeguati a una soluzione terapeutica. Migliori prospettive sembra mostrare oggi il genoma editing, con la tecnica CRISPR/cas9. Si tratta di una tecnica molecolare molto sofisticata, che consente di rimuovere dal gene il tratto mutato e di sostituirlo con il tratto normale. E quindi, teoricamente, questa tecnica permetterebbe di trattare tutte o quasi tutte le mutazioni, anche se richiede approcci specifici per ciascun tipo di mutazione e, da questo punto di vista, non sarebbe nemmeno questa una terapia universale come invece potrebbe essere l’ancora deludente terapia genica. Ma si tratta di studi ancora ai primi passi. Analoga valenza potrebbe avere l’intervento molecolare su RNA messaggero, che è il mediatore del gene per la sintesi della proteina CFTR: rimandiamo ad una recente recensione su una proposta che sta già entrando nella sperimentazione clinica (1).
1) Nuova strategia terapeutica per CFTR-F508del: Eluforsen, un oligonucleotide antisenso per intervenire sull’RNA messaggero, 14/02/2019
