Salve, è vero che i portatori sani non avranno mai segni e sintomi della fibrosi cistica come a esempio la pancreatite? È altrettanto vero che un uomo, per non essere infertile da CBAVD, deve avere una copia del gene funzionante quasi al 50%? Basta anche una piccola riduzione rispetto alla normale quota di CFTR prodotta da un portatore sano perché ci sia infertilità maschile? Grazie mille.
È vero che i portatori sani non hanno segni o sintomi di fibrosi cistica. I soggetti che sono portatori di una mutazione CFTR e vanno incontro a pancreatite non sono portatori di una sola mutazione CFTR, probabilmente hanno nel genotipo una seconda mutazione più rara e non diagnosticata, oppure un complesso di varianti del gene (Es: 5T-TG12) che agiscono come una mutazione. Per questo, in presenza di sintomi importanti e/o ricorrenti, l’indagine genetica va approfondita con test di secondo e terzo livello per la ricerca di mutazioni CFTR. Inoltre ricerche recenti hanno mostrato che anche mutazioni presenti in geni diversi da CFTR, geni che agiscono sull’attivazione degli enzimi pancreatici (es: PRSS1, PRSS2, SPINK1), possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di pancreatite cronica o ricorrente: in questo caso, nel genotipo su uno dei due cromosomi 7 c’è una mutazione CFTR e sull’altro (o su un cromosoma del tutto diverso) c’è la mutazione di un altro gene implicato (1, 2).
Per quanto riguarda l’apparato genitale maschile, è vero che è molto sensibile alla quantità di proteina CFTR funzionante, in particolare nel tratto dei dotti deferenti. Questa è la ragione per cui un difetto anche modesto di CFTR può causare anomalie nello sviluppo dei dotti (CBAVD, atresia congenita dei dotti deferenti) con conseguente infertilità. Però in questi soggetti nel genotipo non è presente una sola mutazione CFTR, quindi non sono portatori sani, perché c’è spesso, oltre alla prima, una seconda mutazione CFTR magari più rara o, anche qui, una particolare combinazione di varianti del gene (5T-12TG) che agisce come una mutazione. L’azione combinata delle due mutazioni determina la produzione di una quantità inferiore alla norma di proteina CFTR funzionante, con effetti a livello di vari organi e anche a livello dell’apparato riproduttivo. Quindi, per avere una qualche manifestazione correlata alla fibrosi cistica, come CBAVD, ci dev’essere un difetto di funzione CFTR maggiore del 50%. Questo 50% di funzione CFTR presente (ma anche di più, in dipendenza dal tipo di mutazione presente) è quella che si ha nei veri portatori sani (una sola mutazione CFTR compromette al massimo il 50% della funzione, quando è di tipo severo) e questo è sufficiente a non produrre manifestazioni di patologia.
1) Pancreatite acuta ricorrente e fibrosi cistica
2) Sofia VM et al.Trans-heterozygosity for mutations enhances the risk of recurrent/chronic pancreatitis in patients with Cystic Fibrosis. Mol Med2018 Jul 27;24(1):38.
