Ho bisogno di sapere quali sperimentazioni e progressi per la mutazione 2183AA->G, in quanto non se ne parla mai e mai della situazione e mi sento molto scoraggiato. Volevo ricordare che tutta la mia famiglia e i parenti hanno donato il 5×1000 a voi. Ovviamente l’hanno fatto per me, ma io oggi come sono messo e quali aspettative ho tenendo conto che ho 24 anni? Ritengo che di alcune mutazioni tipo la mia, frame, ecc. non se ne parli molto in quanto non di vostro interesse, forse perché siamo pochi, forse perché non c’è nessuna sperimentazione in fase di essere proposta all’uomo. Tanti dubbi e incertezze sulla mia mutazione, dico mia in quanto anche altri hanno lo stesso problema. Un consiglio: parlare anche delle altre mutazioni, non solo di DF508 e di stop, ci farebbe sentire meno soli, forse non abbandonati da una ricerca che non fa il caso nostro. Grazie.
La mutazione 2183AA->G in Italia non è mutazione rara: nel report del Registro Italiano 2010 è la quinta mutazione per frequenza e, su oltre 2800 pazienti di cui è stato indagato il genotipo, più di 160 (circa il 4%) avevano almeno una copia di 2183AA->G (1). È mutazione cha agisce con meccanismo chiamato frameshift (scorrimento della cornice di lettura): in pratica viene mutato il codice che permette la lettura corretta del DNA genico, di qui un RNA messaggero sbagliato e come conseguenza finale la sintesi di una proteina CFTR in quantità scarsa e poco funzionante. Per questo 2183AA->G viene attribuita alla classe I delle mutazioni, a cui appartengono anche le mutazioni stop che, attraverso altro meccanismo mutazionale, hanno comunque la stessa conseguenza, e cioè una proteina scarsa come quantità e alterata come funzionamento. Sulle mutazioni stop, dopo un periodo di apparente silenzio la ricerca ha fatto sentire la sua voce e ne abbiamo dato notizia in articoli recenti (2).
Chi ci scrive avanza l’ipotesi che, rispetto ad altre mutazioni di classe I, delle frameshift si parli meno anche perché non c’è nessuna sperimentazione clinica in atto. Dobbiamo dire, con un realismo che ci dispiace ma riteniamo in linea con la correttezza informativa a cui si ispira questo sito, che questo ha un fondo di verità: essendo il difetto delle mutazioni frameshift in genere abbastanza complesso, più complesso da trattare rispetto ad altre mutazioni, la possibilità di un trattamento attraverso un farmaco che lo normalizzi per ora non è fra le prospettive immediate della ricerca. Però, aggiungiamo, questo non vuole dire che la ricerca trascuri le mutazioni frameshift. Più in generale la ricerca non trascura le mutazioni che comportano un difetto importante nella sintesi di CFTR (non sono purtroppo poche). La ricerca sta studiando per queste mutazioni soprattutto approcci chiamati “mutazione-indipendenti” (indipendenti cioè dal meccanismo mutazionale troppo complesso) ed è questo filone che è opportuno seguire per avere notizie. Ne diamo una sintesi qui sotto, che non è esaustiva ma vuole portare i dati più salienti.
Il primo approccio è quello degli amplificatori. Se ne parla solo da poco, ci sono stati degli studi preclinici, ma ora il primo amplificatore (PTI-428 prodotto dalla Proteostasis Therapeutics) ha superato la fase I nell’uomo (studio di sicurezza e tollerabilità in volontari sani). Gli amplificatori sono composti che dovrebbero aumentare la quantità della proteina prodotta, indipendentemente dalla mutazione in causa. Sarebbe vantaggioso per la cellula disporre di una maggior quantità di proteina da correggere, anche se difettosa, perché poi su questa agirebbero i farmaci correttori e potenziatori. Questo, tra l’altro, ci serve per dire che la ricerca su migliori correttori per la più frequente F508del è una ricerca che indirettamente farebbe fare passi avanti anche nel trattamento di altre mutazioni, anche di altre classi; quindi non dobbiamo vedere le mutazioni come piccoli campi indipendenti che la ricerca coltiva, è la ricerca nel suo insieme che progredisce.
Un altro approccio mutazione-indipendente è quello della terapia genica. Proprio ritenendo questo approccio necessario di aggiornamento e diffusione, FFC lo ha inserito tra gli argomenti del recente Seminario di Primavera (3). Lì è stato detto che la terapia genica tradizionale, basata sul trasferimento all’interno della cellula dell’intero gene normale, è al momento ferma. Ma sta facendo i primi passi una tecnica profondamente innovativa, chiamata gene editing, che si propone di tagliare via con molta precisione solo il frammento mutato del gene e inserire al suo posto il frammento corretto, in modo che dia origine a RNA messaggero corretto e di qui a proteina CFTR normale. Un progetto selezionato da FFC (progetto FFC 1/2017) applica su modelli cellulari l’editing genomico per ora a mutazioni CFTR di tipo splicing (che tecnicamente hanno aspetti facilitanti), con l’obiettivo di fare passi avanti anche per le altre (4, 5).
Stanno operando con lo scopo di trovare il modo di inserire nella cellula copie corrette di RNA messaggero alcune industrie farmaceutiche americane specializzate nel campo più generale dell’editing genomico: la Editas Medicine (che ha ricevuto nel 2016 dalla Fondazione americana 6 milioni di dollari per queste ricerche) e la Arcturus Therapeutics. Si tratta in entrambi i casi di composti da inalare per via aerosolica, rispettivamente MRT5005 e Arcturus, che sono in fase I di sperimentazione nell’uomo (6).
Un altro approccio mutazione-indipendente punta ad agire su canali ionici cellulari diversi da CFTR. Uno di questi è il canale per il sodio ENac, che in fibrosi cistica è iperattivo e contribuisce alla disidratazione e ispessimento del muco bronchiale FC. Trattando ENac con un inibitore, il muco diventa più fluido e rimovibile, meno suscettibile all’impianto dei batteri. In questo campo la Fondazione americana ha in fase I di studio tre composti inibitori di ENac: SPX-101, QBW276 e AZD5643 (7). È una via molto interessante perché il farmaco, anche se non agisce sul canale CFTR, dovrebbe modificare in maniera rilevante i sintomi della malattia (8).
1) registroitalianofibrosicistica.it/servizi-36-rapporti_e_pubblicazioni
2) Riparte la ricerca su mutazioni stop: a proposito di R1162X, 01/08/2018
3) fibrosicisticaricerca.it/wp-content/uploads/2015/04/Brochure-XVI-Seminario-di-Primavera.pdf
4) Progetto FFC 1/2017 “SpliceFix: riparare difetti di splicing del gene CFTR tramite tecnologia CRISPR/Cas9”
5) Le nuove vie della terapia genica: l’editing genomico progredisce ed evolve la tecnica CRISPR/Cas9, 09/02/2018
6) cysticfibrosisnewstoday.com/2018/07/25/arcturus-rna-therapy-cf-shows-promise-preclinical-studies/
7) cff.org/trials/pipeline
8) Moore PJ, Tarran R, “The epithelial sodium channel (ENaC) as a therapeutic target for cystic fibrosis lung disease”. Expert Opin Ther Targets. 2018 Aug;22(8):687-701.
Nota redazionale.
I progetti di ricerca che FFC supporta grazie alle donazioni e alla generosità dei suoi sostenitori arrivano attraverso bando pubblico. L’area 1 del bando prevede: “Fisiopatologia del difetto di base in fibrosi cistica e approcci farmacologici per correggere la proteina CFTR difettosa e compensare il difetto di funzione”. Nell’ambito di quest’area i ricercatori autonomamente, in base alle loro conoscenze/competenze/risorse, sottopongono a FFC i loro progetti di ricerca. Questi sono poi selezionati da esperti internazionali che approvano quelli più meritevoli di sviluppo, esaminandone fra l’altro l’originalità, l’applicabilità alla clinica, l’esperienza dei ricercatori. Il campo delle mutazioni ad oggi intrattabili farmacologicamente rappresenta una sfida per la ricerca. Ci sembra che i ricercatori della rete FFC, con il progetto FFC 1/2017 (su gene editing) e i progetti FFC 1/2014, FFC 3/2017 e FFC 5/2018 (su mutazioni stop) l’abbiano raccolta, perfettamente in sintonia con la ricerca internazionale, che è sostenuta per lo più da grandi aziende farmaceutiche o da Fondazioni con mezzi ben più potenti di FFC. È vero: sul piano informativo abbiamo dato meno spazio alle mutazioni come 2183AA->G, anche perché effettivamente al momento è un campo di ricerca più indietro nella prospettiva dell’applicabilità clinica. Delle osservazioni poste da chi ci ha scritto, che è un malato ed è preoccupato per il suo futuro, dobbiamo tenere certamente conto. Come messaggio generale ci preme sottolineare che la ricerca scientifica in campo FC, come in tutti gli altri campi, compie percorsi imprevedibili, a volte sembra ferma, a volte poi compie balzi inaspettati, e soprattutto è la ricerca nel suo complesso che avanza. Per questo ribadiamo la nostra fiducia e ci auguriamo di rinnovare, attraverso quanto scritto, la speranza per quelli che sono in attesa di notizie che non hanno ancora avuto. Lo scopo di questa Fondazione è promuovere la ricerca per trovare una cura per tutti i malati di fibrosi cistica, nessuno va lasciato indietro.
