Sono una studentessa di medicina e, per mia sola curiosità, ho iniziato ad interessarmi di questa patologia, che in università non è ancora stata affrontata. Da quanto ho studiato, la fibrosi cistica è dovuta a una mutazione del genere CFTR, codificante per una proteina omonima funzionante da canale transmembrana del Cl-, posto nella porzione apicale di cellule epiteliali di vari tessuti. La mutazione (che può essere di vario tipo) causa l’alterazione o addirittura l’assenza del canale, con conseguente mancata fuoriuscita del Cloro nelle varie secrezioni e dunque formazione di muco denso che ostruisce il lume dei dotti in cui è riversato (dato che il Cl- impedisce a sua volta la secrezione di Na+ e dunque di acqua). La mia domanda è questa: se la mutazione causa la mancata fuoriuscita di Cl- dalle cellule, allora perché il sudore dei soggetti malati è più salato del normale?
Intanto, la sintesi sulla funzione del canale CFTR andrebbe integrata con la nozione che il canale transmembrana CFTR è un canale per gli anioni (elettroliti a valenza negativa). Infatti, oltre al Cl-, altri anioni utilizzano per il loro flusso transmembrana quello stesso canale: tra questi, segnaliamo in particolare lo ione bicarbonato (HCO3-), che nella fibrosi cistica, specialmente a livello bronchiale, ove non viene secreto, influisce sulle caratteristiche del muco e sulla suscettibilità all’infezione; ma anche in altri organi il difetto di secrezione di bicarbonato è ritenuto causa importante di disfunzioni e danni (1).
La domanda però pone una questione interessante: perché il Cl- nella ghiandola sudoripara segue un percorso diverso rispetto a quello di altri organi, come il polmone? Si può dire che il flusso di cloro e di altri anioni attraverso la membrana apicale delle cellule (quelle epiteliali in particolare) segue la direzione imposta dal bisogno funzionale dell’organo cui quella secrezione deve rispondere: il canale CFTR è predisposto in generale per favorire il flusso di cloro ioni e di altri anioni nella duplice direzione, da dentro a fuori o da fuori a dentro la cellula. A livello dei bronchi, del pancreas e dell’intestino, ad esempio, il bisogno funzionale è quello di idratare giustamente il muco, che scorre al loro interno verso l’ambiente esterno, per renderlo adeguatamente fluido: infatti, la caratteristica dominante della fibrosi cistica è quella di un muco denso, viscido e poco scorrevole, che ostruisce dotti e canali di vari organi logorandone la funzione ed esponendoli con andamento progressivo a complicanze varie. In questi organi, Cl- fluisce dall’interno della cellula verso l’esterno (es. il lume bronchiale), ove incontra il muco e, assieme allo ione sodio (Na+), che segue il destino di Cl- (la loro aggregazione salina è NaCl), trascina la secrezione di acqua dall’interno all’esterno della cellula, con il conseguente effetto fluidificante sul muco.
Il bisogno funzionale delle ghiandole sudoripare, invece, è diverso: qui non c’è il muco da idratare ma il sale da risparmiare. Ricordiamo che il sudore, e quindi la ghiandola sudoripara che lo secerne, ha la sua prevalente funzione di termoregolazione (il sudore sulla pelle, evaporando, abbassa la temperatura, quando questo è richiesto dalla temperatura esterna o da condizioni patologiche, come la febbre, mantenendo quindi la temperatura corporea costante o comunque a livelli tollerabili).
Come avviene la produzione di sudore? Ricordiamo intanto che la ghiandola sudoripara è costituita da due parti, una profonda, situata nell’ipoderma e chiamata glomerulo o porzione convoluta (vedi figura), l’altra più superficiale, allogata nel derma e nell’epidermide (figura) e chiamata dotto escretore, che sbocca sulla superficie cutanea.
Nel glomerulo si forma il sudore primario, che è una soluzione acquosa che contiene gli elettroliti che si trovano nel plasma sanguigno alla stessa concentrazione del plasma stesso (è una specie di filtrazione isotonica della parte acquosa del plasma con tutti i suoi elettroliti). Gli elettroliti prevalenti sono Cl- e Na+ (per esempio, Cl- si trova nel sudore primario pressappoco alla concentrazione di 110 mEq/L, la stessa in cui si trova nel plasma). Se il sudore si liberasse sulla cute a una tale concentrazione di cloro e sodio, l’organismo si impoverirebbe rapidamente dei suoi sali, con danno molto grave. Ecco allora che la ghiandola deve recuperare gli elettroliti prima che il sudore si riversi sulla pelle. A questo provvede il dotto escretore, che riassorbe attraverso il suo epitelio (il dotto è infatti rivestito da uno strato di speciali cellule epiteliali). E vi provvede attraverso il canale CFTR, che in questo caso, in condizioni normali, fa riassorbire il cloro (il sodio, segue obbligatoriamente il destino del cloro, venendo riassorbito attraverso un proprio canale, il canale del sodio ENaC) dal lume del condotto escretore all’interno della cellula epiteliale, riversandosi poi nel plasma per ricostituirne la normale dotazione. Anche l’acqua del sudore primario viene in parte risparmiata, seguendo il corso dei due elettroliti. In questo modo, in condizioni normali, il sudore sulla cute ha una concentrazione di Cl- e di Na+ 5-6 volte inferiore a quella del sudore primario e quindi del plasma: Cl- scende dall’originale concentrazione di circa 110 mEq/L a circa 16-20 mEq/L. La figura che segue mostra il diverso comportamento tra ghiandola normale e ghiandola FC: il sudore liberato nella prima è ipotonico (bassissima concentrazione di sali); nella seconda è ipertonico (ad alta concentrazione di sali, vicina a quella del plasma).
Si veda una immagine animata che illustra il meccanismo di riassorbimento di elettroliti e acqua dal dotto escretore della ghiandola sudoripara (2). Nella fibrosi cistica il canale CFTR può mancare o essere difettoso e quindi viene meno il processo di risparmio di cloro (e quindi anche di sodio), consentendo che il sudore definitivo sulla cute abbia una concentrazione di Cl- e di Na+ 5-6 volte quella normale (circa 110 mEq/L, nella forma classica di FC) e quindi molto vicina a quella del sudore primario e del plasma. È questa alta concentrazione salina del sudore che può determinare nei malati con FC pericoloso rischio di disidratazione e perdita di sali alle alte temperature: ed è questa il principale marcatore diagnostico della fibrosi cistica (test del sudore). Nella figura che segue è rappresentata la ghiandola sudoripara normale (a sinistra) e FC (a destra): nella normale NaCl è riassorbito attraverso l’epitelio del dotto escretore fino a determinare un sudore a bassa concentrazione salina (ipotonico); in FC il riassorbimento è bloccato e il sudore finale è ad alta concentrazione salina (ipertonico).
In conclusione, nella ghiandola sudoripara la proteina canale CFTR convoglia il cloro (seguito dal sodio attraverso il canale ENaC) in direzione opposta rispetto a quella che si ha nell’epitelio di altri organi, quello broncopolmonare in particolare (si veda ancora la comparazione animata tra i due tipi di cellule epiteliali in [2]).
1) Kunzelmann K, Schreiber R, Hadorn HB. Bicarbonate in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2017 Nov;16(6):653-662. doi: 10.1016/j.jcf.2017.06.005. Epub 2017 Jul 18.
2) www.hopkinscf.org/what-is-cf-teen/science-of-cf-teen/cftr-teen/function-teen/
