Buongiorno,
mio figlio di due anni ha una mutazione in omozigosi E585X ed è in buone condizioni generali. Stiamo seguendo con molta attenzione i nuovi farmaci come ELX-02 (da voi ampiamente trattati).
Volevo chiedere se una mutazione stop vs mutazioni con funzione minima e residua incide in maniera profondamente diversa nel decorso della malattia oppure dipende da ogni singolo caso. Ringrazio anticipatamente per la risposta e per tutti i vostri chiarimenti.
Innanzitutto chiariamo la differenza tra mutazioni stop, mutazioni con funzione minima e mutazioni con funzione residua.
Le mutazioni a funzione residua permettono per lo più un discreto funzionamento della proteina CFTR, tanto che in buona parte dei casi queste mutazioni si accompagnano a caratteristiche cliniche benigne (qui un approfondimento).
Quelle con funzione minima portano alla sintesi di una minima (o nessuna) quantità di proteina CFTR funzionante. Il meccanismo con cui ciò avviene può essere di vario tipo, rimane che il risultato è una ridotta quantità di CFTR.
Le mutazioni stop agiscono interrompendo la sintesi della proteina. In base alle definizioni appena date, le mutazioni stop possono essere considerate mutazioni con funzione minima se arrestano la sintesi della proteina (lunga normalmente 1480 aminoacidi) in una posizione molto precoce. Quando permettono la sintesi di una catena più lunga, ci sono maggiori probabilità di produrre un certo funzionamento di CFTR (si veda per esempio la mutazione Q1476X).
Ci sono interessanti studi di laboratorio, di cui abbiamo parlato qui, che dimostrano come la posizione del segnale di arresto sia molto importante nel determinare l’effetto della mutazione sulla funzione di CFTR. In base a queste ipotesi di carattere genetico-molecolare, la mutazione E585X porterebbe alla sintesi di poco meno della metà della quantità normale di CFTR.
Per quanto riguarda gli effetti clinici delle mutazioni stop, in base agli studi di correlazione fra il genotipo (la mutazione nel DNA) e il fenotipo (i sintomi) si vede che, a parità di genotipo, esiste un’ampia variabilità nel fenotipo. Le previsioni individuali sono perciò largamente impossibili: si tengano presente i casi di fratelli con fibrosi cistica con genotipi uguali e andamento della malattia nettamente diverso.
Conosciamo ancora troppo poco dei fattori e dei meccanismi coinvolti nell’attività del gene CFTR e nelle sue mutazioni; anche per questo non si possono fare previsioni. Per esempio, per le mutazioni stop, il riavvio della sintesi della proteina interrotta avviene attraverso un processo molto complesso, che rende anche molto difficile trovare un farmaco efficace.
Seguiamo sempre con molta attenzione le notizie su eventuali sperimentazioni su queste mutazioni e ci auguriamo di avere, nei prossimi congressi, notizie dell’andamento del trial clinico con ELX-02.
