Quali sono le patologie correlate al malfunzionamento del gene CFTR?
Del gene CFTR è stato identificato un grandissimo numero di mutazioni: mutazioni diverse possono spiegare almeno in parte la grande eterogeneità delle manifestazioni della malattia. Ma c’è un problema ulteriore: in alcuni soggetti, che hanno manifestazioni del tutto tipiche della malattia FC, non si trovano affatto mutazioni del gene CFTR, oppure si trovano mutazioni rare e particolari (per lo più mutazioni “lievi”, appartenenti funzionalmente alle classi IV o V), oppure una sola mutazione (per lo più lieve) in associazione con particolari varianti genetiche o polimorfismi (tipico il polimorfismo Poli-T). Le patologie caratterizzate da questo particolare quadro genetico sono chiamate con una serie di termini: FC atipiche, FC non classiche, pre-FC, malattie correlate alla disfunzione (=malfunzionamento) del gene CFTR ( 1).
Questo quadro genetico fa sì che il gene CFTR e il suo prodotto, la proteina CFTR, siano “mal funzionanti”: vale a dire difettosi, ma non completamente o profondamente alterati; pertanto i sintomi di malattia sono in genere più modesti e spesso localizzati ad un solo organo invece che a più organi e apparati come nella FC classica.
In realtà, abbiamo ancora conoscenze abbastanza vaghe su quanta proteina CFTR normale sia necessaria per prevenire la comparsa dei sintomi tipici della FC. Per questo siamo di fronte ad una “area grigia” di situazioni che, nonostante svariati tentativi di diagnosi e classificazione, possono restare incerte. Il test del sudore, che è indicatore sensibile del funzionamento del gene CFTR, è spesso in questi casi incerto o addirittura normale. Può aiutare la diagnosi in alcuni casi un test che indaga proprio il funzionamento della proteina CFTR, il test dei potenziali nasali, che misura lo scambio di elettroliti a livello della mucosa nasale.
Ma il problema è complesso, dal momento che sappiamo che non tutti gli organi sono sensibili allo stesso modo all’assenza di proteina CFTR normale. Per esempio, l’apparato riproduttivo maschile sembrerebbe fortemente sensibile ad una diminuita produzione di CFTR normale: di qui l’Atresia Congenita dei Dotti Deferenti, una forma di infertilità che rappresenta circa il 2% di tutte le cause di infertilità maschile nella popolazione generale e che, in assenza di altri segni e sintomi di FC classica, è considerata una forma di FC atipica o una patologia CFTR correlata.
Altre patologie correlate al malfunzionamento del gene CFTR sono considerate alcune pancreatiti ricorrenti, alcune ipertripsinemie neonatali (aumento transitorio nel sangue dei valori dell’enzima tripsina nei neonati). Vengono considerate “correlate” anche alcune forme isolate di aspergillosi broncopolmonare allergica, alcune forme di bronchiectasie (diagnosticate in età adulta), alcune rinosinusiti croniche con o senza poliposi nasale. La “correlazione” consiste nel fatto che i soggetti affetti da queste manifestazioni, che sono presenti anche nella FC classica, all’indagine genetica risultano spesso portatori di una mutazione del gene CFTR, con una frequenza maggiore rispetto ai soggetti della popolazione generale. Poiché sembra molto improbabile che una sola mutazione del gene CFTR sia la responsabile di queste condizioni, l’ipotesi è che siano presenti in questi casi altri fattori genetici che ancora non conosciamo e che siano questi a contribuire ad esprimere una condizione seppure parziale di patologia di tipo CF (2).
1)WHO/ICF(M)A/ECFTN meeting report. “Classification of cystic fibrosis and related disorders” J Cystic Fibrosis 2002; 1(1):5-8
2) Southern KW. “Atypical cystic fibrosis” Eur Respir Monogrpah 2006; 35:38-49
