Buongiorno, sto seguendo con ansia e interesse l’evolversi della sperimentazione del composto ELX-02. Ho letto che appartiene agli aminoglicosidi, composti in grado di far ignorare lo stop presente sul DNA e permettere di produrre la proteina CFTR. Questi composti non riescono ad essere assorbiti a livello gastrointestinale e la somministrazione più efficace è quella per via intramuscolare o endovenosa. Inoltre presentano diversi problemi di tossicità. Per quanto riguarda la molecola ELX-02, quale sarebbe la modalità di somministrazione? Ataluren apparteneva alla stessa classe di composti eppure veniva somministrato oralmente dopo i pasti. Quali effetti negativi ci si potranno aspettare? Inoltre, a livello generale per tutti gli aminoglicosidi, la somministrazione per via aerosolica (come la tobramicina) potrebbe riuscire a influenzare la produzione della proteina CFTR a livello locale (polmonare) o pensare di somministrare aminoglicosidi efficaci per la CFTR per via aerosolica? Infine, che possibilità ci sono per i centri FC italiani di partecipare al prossimo trial, anche per chi contemporaneamente assume Kalydeco (dal vostro ultimo aggiornamento ho letto che può essere prevista un’associazione tra i due composti)? C’è possibilità di manifestare interesse e offrirsi volontari per una prossima sperimentazione? Perdonatemi eventuali errori di interpretazione o scorrettezza scientifica (non sono un medico) su ciò che ho scritto. Ringrazio come sempre per la disponibilità, cordiali saluti.
La casa farmaceutica produttrice ELOXX definisce ELX-02 un aminoglicoside sintetico avanzato e la sua formula chimica è 6′-(R)-Methyl-5-O-(5-amino-5,6- dideoxy-α-L-talofuranosyl)- paromamina solfato (1). Il suo meccanismo d’azione si svolgerebbe sul ribosoma. I ribosomi sono macromolecole, presenti nella cellula, responsabili della sintesi proteica: la loro funzione è quella di leggere le informazioni contenute nell’RNA messaggero (RNAm), che a sua volta deriva dal DNA del gene responsabile di quella proteina. Il ribosoma legge i codoni (unità) che compongono l’RNAm, ad ogni codone dotato di senso fa corrispondere uno specifico aminoacido e la sequenza di aminoacidi va a comporre la proteina. Il processo si arresta nel caso l’RNAm contenga un codone di stop (come nelle mutazioni CFTR di tipo stop o nonsenso), altrimenti, se porta a termine la lettura di tutti i codoni, il processo è chiamato readthrough (lettura completa) e produce una proteina di lunghezza normale (full lenght) fornita di tutti i suoi aminoacidi (2, vedi figura a pagina www.news-medical.net/life-sciences/Ribosome-Function-in-Cells-(Italian).aspx).
ELX-02 è presentato come componente di una famiglia di nuove molecole che permettono la lettura completa sul ribosoma dell’RNA messaggero anche quando contiene codoni di stop prematuro per la sintesi della proteina CFTR. Sempre la casa farmaceutica precisa che ELX-02 non possiede attività antibatterica; gli aminoglicosidici usati in terapia invece la possiedono, in quanto inibiscono la sintesi di proteine fondamentali per il batterio, inibizione che viene esercitata proprio a livello del ribosoma. All’inizio delle ricerche fu ipotizzato, in base ad alcune prove di laboratorio, che l’aminoglicosidico gentamicina usato in terapia intervenisse anche sull’RNAm di mutazioni stop, ma in seguito non ci furono sviluppi di questa idea (3).
Anche del composto Ataluren (formula chimica 3-[5-(2-Fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl] acido benzoico) si è detto che probabilmente agiva a livello dei ribosomi, anche se il meccanismo d’azione non è stato mai chiaramente definito. Fu ipotizzato che non fosse efficace nei soggetti in terapia con aminoglicosidici proprio perché i due composti (Ataluren e amiglicosidico) entravano in competizione avendo lo stesso bersaglio, il ribosoma. Non siamo competenti nel valutare la struttura chimica di Ataluren (che comunque non è mai stato presentato come molecola della famiglia degli aminoglicosidici), né quella di ELX-02, ma sicuramente devono avere caratteristiche diverse, dal momento che Ataluren era somministrato per bocca, mentre per ELX-02 è prevista la somministrazione per via sottocutanea.
Sia la via orale che la via sottocutanea sono considerate modalità di somministrazione sistemica, vale a dire in grado, teoricamente, di raggiungere tutti gli organi del corpo (diversamente da quella aerosolica che è considerata via locale destinata al polmone), con gli effetti positivi o negativi che questo comporta. Circa la sicurezza e gli effetti collaterali di ELX-02, saranno i trial in corso a dare una risposta. Quello già svolto (che non ha ancora risultati pubblicati nel sito clinicaltrials.gov: NCT02807961) doveva sperimentare la sicurezza e tollerabilità di una singola dose di ELX-02 in adulti volontari sani; quello in corso (NCT03309605) si basa sulla somministrazione, sempre in volontari sani, di dosi multiple a dosaggio crescente, per via sottocutanea.
Non sappiamo come e da chi sarà organizzato il trial di fase 2 con ELX-02. La casa ELOXX ha riferito che il protocollo di questo trial è stato presentato al Clinical Trial Network della Società Europea Fibrosi Cistica, dalla quale è stato rivisto e approvato con la valutazione di alta priorità. Se questo significa che sarà condotto in Europa nei centri FC che fanno parte dell’ECFS Clinical Trial Network , si può vedere sul sito ECFS quali sono per l’Italia (4). Si può far conoscere la disponibilità a partecipare al trial ai curanti, ma è importante sapere che l’inclusione nello studio viene fatta in base a precisi criteri che sono prestabiliti nel disegno dello studio (es: tipo di mutazione, età, stato clinico), e se questi non sono presenti non c’è modo di partecipare.
Le combinazioni di farmaci per ora sono state proposte per il potenziatore Kalydeco e i correttori di F508del. La ricerca su ELX-02 è ancora troppo preliminare per pensare a una sua combinazione con Kalydeco e non sappiamo se chi assume Kalydeco potrà in futuro essere inserito in un trial con ELX-02. C’è ancora abbastanza strada da fare, prima di tutto sperimentando in laboratorio se la combinazione potenziatore e insieme ELX-02 sia efficace.
1) cdn.doctorsonly.co.il/2018/06/Translational-Read-Through-of-CFTR-Nonsense-Mutations-Pedro-Huertas-Eloxx-Pharmaceuticals.pdf
2) www.news-medical.net/life-sciences/Ribosome-Function-in-Cells-(Italian).aspx
3) Conferma dell’effetto di soppressione sulle mutazioni stop con gentamicina in pazienti FC, 27/07/2007
4) www.ecfs.eu/ctn
