Salve, un mio cugino è portatore sano di fibrosi cistica, gli è stata da poco diagnosticata una pancreatite cronica associata alla mutazione del gene CFTR W1282X, riscontrata nell’analisi di II livello. Vorrei sapere se le nuove terapie mutazioni-mirate (ivacaftor, kalydeco, ataluren), in fase di sperimentazione, possano aiutarlo evitando una progressione della sua malattia. Ho letto che ataluren è un farmaco in sperimentazione per le mutazioni stop. Potrei avere informazioni su di esso? C’ e qualche altra terapia in fase di sperimentazione?
La mutazione W1282X è una mutazione “stop”: il farmaco che è stato sperimentato per le mutazioni di questo tipo è l’Ataluren, che non ha dato peraltro risultati convincenti (1,2), per cui sono allo studio nuove molecole che siano in grado di intervenire sullo stesso tipo di difetto e ottengano la sintesi completa della proteina CFTR (interrotta prematuramente per effetto della mutazione). Anche la Fondazione Ricerca FC ha avviato un progetto in questo campo (3).Ivacaftor, la molecola commercializzata con il nome di Kalydeco, è un “potenziatore” in grado di intensificare l’attività della proteina CFTR solo quando è arrivata sulla membrana della cellula (dopo essere stata completamente sintetizzata e sottoposta a “maturazione”). La proteina CFTR solo parzialmente sintetizzata per effetto di una mutazione stop non arriva sulla membrana, perché viene degradata prima dai meccanismi di controllo della cellula, quindi non può risentire dell’effetto del Kalydeco.
La domanda pone problemi però di ordine generale più complessi. Che cosa significa essere portatori sani di fibrosi cistica e avere una pancreatite cronica? Dove è stata fatta la diagnosi di questa patologia nel caso in questione? Qual è la sua storia precedente e quali i sintomi? Ci sono elementi sufficienti per accantonare il dubbio che si tratti di una forma di “fibrosi cistica atipica”? Tra le informazioni indispensabili per capirne di più, sappiamo solo che è stata finora identificata una sola mutazione del gene CFTR: il nostro consiglio è di ampliare il più possibile l’indagine genetica (non si può escludere che ci sia una seconda mutazione rara non identificata) (4)
La diagnosi corretta (portatore sano o malato di FC atipica?) è importante perché i casi sono due:
1) Se si tratta di una FC atipica (ma occorrono sempre due mutazioni del gene), allora la pancreatite cronica è in qualche modo riconducibile a un difetto della proteina CFTR e si può teorizzare che un futuro farmaco (oggi non ancora disponibile), in grado di intervenire su almeno una delle due mutazioni del gene in causa (la mutazione stop W1282X o una seconda mutazione che si riuscisse a identificare), potrebbe rallentare l’evoluzione del danno pancreatico. Ci sono infatti alcuni spunti riguardanti gli effetti del Kalydeco, il farmaco delle mutazioni chiamate di “gating”, che lasciano aperta l’ipotesi che “curando” gli effetti delle mutazioni alla base della malattia (anche una sola delle due presenti nel genotipo del malato), il beneficio non si limiti al polmone ma si possa estendere anche a livello pancreatico, purché ci sia un pancreas che conservi una quota di tessuto funzionante.
2) Se la malattia di fondo non è la FC (perché non si sono trovate due mutazioni CFTR), la pancreatite cronica non è secondaria ad un difetto della proteina CFTR (e la presenza della mutazione W1282X in questo caso sarebbe una pura coincidenza), quindi non sarebbe razionale pensare ai farmaci per il trattamento delle mutazioni CFTR: infatti il cugino “portatore sano” avrebbe una copia del gene CFTR con la mutazione, ma anche una copia del gene CFTR normale. E si sa che il fatto di avere anche una sola copia normale del gene (accanto ad una copia mutata), come succede in chi è “portatore sano” vero, è sufficiente perché sia prodotta una quantità di proteina CFTR in grado di prevenire la comparsa di sintomi di malattia FC (in questo caso la pancreatite cronica). Quindi, se la causa non è la FC, andrebbe approfondita la ricerca di altre cause di pancreatite cronica.
C’è in realtà anche una terza possibilità, e cioè che la diagnosi rimanga “incerta”, in un’area grigia o borderline, che non è rara in queste situazioni. E’ difficile pensare che sia possibile l’utilizzo di un ipotetico farmaco “anti-mutazione” se la diagnosi non è certa. Il nostro consiglio è che il quadro generale del cugino sia attentamente valutato dal punto di vista clinico, e inoltre sia approfondita il più possibile l’indagine genetica per mutazioni del gene CFTR, in modo da arrivare ad una diagnosi circostanziata, da cui partire per le ipotesi di cura.
1) www.fibrosicisticaricerca.it/progresso-di-ricerca/da-dublino-i-risultati-di-alcuni-trial-clinici-su-nuove-terapie/, 15/07/2012
2) Non ancora informazioni precise su nuovi trial clinici con ataluren, 03/10/2013
3) Progetto FFC 2/2011
4) Pancreatite acuta ricorrente e fibrosi cistica, 28/12/2011
