Nuovi studi clinici con tripla combinazione di farmaci (due correttori + un potenziatore)

Sono in sperimentazione clinica nuovi composti dell’industria Vertex combinati in una triplice associazione. La triplice è formata da un nuovo correttore (che può essere VX-152, VX-440 VX-445, VX-659) + il correttore Tezacaftor (VX-661) + il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco). In questi trial, che sono tutti in fase II quindi su piccolo numero di malati per conoscere sicurezza ed efficacia della triplice, sono stati inclusi soggetti con doppia F508del o soggetti con una copia di F508del e una copia di mutazione CFTR con funzione minima.

Per i soggetti con doppia F508del il razionale alla base della sperimentazione è che il nuovo correttore inserito nella triplice combinazione incrementi l’efficacia di quello già sperimentato (Tezacaftor VX-661) e quindi una maggior quantità di F508del arrivi sulla membrana cellulare dove agisce il potenziatore Ivacaftor. Per i soggetti con F508del e altra mutazione con funzione minima il razionale è (probabilmente) conoscere se la mutazione con funzione minima è sensibile al nuovo correttore o se comunque la combinazione dei due correttori porta in membrana cellulare una quantità di F508del tale da produrre un effetto clinico. Però si parla sempre di mutazione con funzione minima. Sulla definizione di mutazione con funzione minima non c’è mai stata molta chiarezza, ma abbiamo dedotto dagli studi che con il termine minima (= funzione molto scarsa, ma parzialmente presente) viene caratterizzata una mutazione responsabile della sintesi di una proteina con difetto molto importante nel trasporto epiteliale di cloro, o comunque già conosciuta per non rispondere alla combinazione Tezacaftor + Ivacaftor (1).

Circa la mutazione L102R abbiamo trovato solo la sua segnalazione nel datatabase www.genetsikkids.on.ca: è stata identificata per la prima volta nel 2005 da ricercatori italiani (Firenze). Le poche note cliniche di accompagnamento descrivevano la sua presenza, in combinazione con la mutazione G1244E, in una donna di 55 anni che a quell’età presentava insufficienza pancreatica. Dalla descrizione di un caso non si può trarre nessuna conclusione.

Chi ci scrive parla di un genotipo F508del/L102R e di un quadro clinico FC con pancreas funzionante, ma non sappiamo a che età. In genere si associano a funzionamento pancreatico le mutazioni chiamate con funzione residua (che permette cioè un certo funzionamento della proteina CFTR e quindi anche un certo funzionamento del pancreas). Di qui si potrebbe ipotizzare che L102R sia una mutazione con funzione residua. Ma il funzionamento del pancreas (assicurato per un certo arco di tempo da una mutazione con funzione residua) può venir meno in età più avanzata, cosa che potrebbe essere successa nella donna segnalata nel database. In definitiva, abbiamo pochissimi dati per ipotizzare che tipo di mutazione sia L102R.

Importante è sottolineare che le mutazioni con funzione residua (2) non sono le mutazioni con funzione minima, anche se i termini possono indurre confusione. Per le mutazioni con funzione minima, al momento, ci sono farmaci solo in fase precoce di sperimentazione; invece le mutazioni con funzione residua, comprese nell’elenco riportato sotto, negli USA (ma non in Italia) sono state ritenute indicate di trattamento con Kalydeco: 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N.

1) Correttori CFTR di nuova generazione: il caso dei pazienti FC eterozigoti F508del con una mutazione CFTR a funzione minima negli ultimi trial clinici, 04/08/2017
2) Kalydeco per mutazioni CFTR con funzione residua, 29/05/2017