Buonasera, mi chiedevo (e non nascondo una certa angoscia…) se, per i pazienti con mutazioni di classe IV o V che non rispondono al kalydeco, e non sono potenzialmente trattabili con i correttori, ci sia la speranza concreta di altri potenziatori efficaci. Faccio riferimento in particolare al report dell’EMA rinvenibile al link www.ema.europa.eu, in cui si possono leggere (pagine 20 e 21) quali sono le mutazioni non rispondenti o rispondenti in maniera minima a quel farmaco. Si hanno notizie di altri potenziatori in fase di studio? Al riguardo, ho trovato solo notizie molto generiche e dunque vorrei capire se la Vertex e/o altri stanno sperimentando altre molecole. Ad esempio, le molecole in studio dal Prof. Galietta, che sono sia potenziatori che correttori, potrebbero rivelarsi efficaci per le classi IV e V? Grazie per qualunque informazione vorrete darmi.
Intanto va precisato che in generale le mutazioni CFTR di classe IV e V sono di tipo “mild”, cioè consentono di solito un buon funzionamento del pancreas ed in certa misura anche un andamento più mite della malattia polmonare.
Inoltre, pur mancando ancora studi clinici di conferma, si è ipotizzato che il kalydeco (al momento potenziatore del canale del cloro per pazienti con mutazione G551D) possa avere una certa azione anche su mutazioni di tipo diverso, in particolare su alcune della classe IV. Si vedano in proposito su questo sito le domande del 27.05.12 (Kalydeco e mutazioni di classe IV) e del 08.03.12 [Kalydeco (ivacaftor = VX-770): situazione attuale e futuro].
Informiamo che sono stati avviati da pochi giorni due studi clinici che reclutano per l’appunto pazienti che hanno mutazioni CFTR che conservano una funzione residua del canale del cloro: nel primo, si tratta di uno studio pilota di fase II che intende reclutare pazienti con mutazioni appunto di classe IV e V indicate in un lungo elenco (1): R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T. Il secondo è uno studio di fase III che includerà solo pazienti FC con almeno una mutazione R117H (tipica mutazione di classe IV) (2).
Con l’occasione segnaliamo che la compagnia Vertex ha avviato anche un terzo studio di fase III con Kalydeco in soggetti CF che portano mutazioni CFTR di gating diverse da G551D. Quelle elencate sono: G178R, G551S, S549N, S549R, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, or G1349D.
Confermiamo comunque che vi sono parecchi studi sperimentali in corso che puntano ad individuare nuovi correttori (molecole che recuperano la proteina CFTR da mutazione DF508 ed altre similari, per portarla alla membrana cellulare) ma anche nuovi potenziatori o molecole a duplice azione, correttrice e potenziatrice. La necessità di disporre di potenziatori alternativi deriva dal fatto che non sappiamo se kalydeco agirà davvero in vivo su molte mutazioni diverse da G551D e comunque sappiamo che vi sono pazienti con mutazione G551D che rispondono di più e altri di meno a questo farmaco: è quindi possibile che si possano ottenere potenziatori anche più efficaci dello stesso kalydeco, tanto più necessari quando si intendono trattare mutazioni tipo DF508 dopo eventuale recupero tramite correttore. Gli aminoariltiazoli e molecole analoghe (ricerche di L. Galietta ed altri) sono a ciò orientate.
1. www.clinicaltrials.gov Pilot Study Testing the Effect of Ivacaftor on Lung Function in Subjects With Cystic Fibrosis and Residual CFTR Function
2. www.clinicaltrials.gov. Study of Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Have the R117H-CFTR Mutation (KONDUCT)
3. www.clinicaltrials.gov. Study of Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Have a Non-G551D CFTR Gating Mutation
