Salve. Vorrei sapere se ci sono nuove informazioni in merito all’assunzione di Orkambi in fase di gravidanza. È possibile continuare con la cura durante la gestazione? Verranno fatti ulteriori studi per verificare se è dannoso o innocuo per il feto? Se sì, in quali tempistiche?
Non abbiamo niente di nuovo da dire rispetto all’articolo pubblicato molto recentemente (1). Possiamo fornire un’integrazione che va nella stessa linea ed è fornita da esperti americani. Nel loro commento (2) giustamente sottolineano come l’aumento della popolazione di donne con fibrosi cistica in età riproduttiva e in buone condizioni generali sia dovuto in parte anche all’accresciuta disponibilità di terapie croniche: molte di queste terapie non sono state formalmente testate riguardo alla sicurezza dell’uso durante la gravidanza. Questa mancanza di dati produce un problema significativo nelle strategie terapeutiche adottabili durante la gravidanza FC e anche durante l’allattamento al seno dei neonati.
In generale, i rischi associati all’esposizione di farmaci durante la gravidanza sono valutati secondo alcuni parametri: il periodo della gravidanza (quale trimestre), il passaggio nella circolazione generale del farmaco (disponibilità sistemica), la capacità del farmaco di superare la barriera placentare e il rischio di teratogenesi (anomalie e malformazioni al feto).
Gli autori sottolineano che questi rischi sono comunicati a medici e pazienti in maniera diversa a seconda dei paesi. In Europa l’EMA indica di classificare come avente “esperienza umana” il farmaco che è stato assunto e non ha mostrato effetti collaterali sfavorevoli in più di 1000 donne con gravidanza; il farmaco dispone di dati moderati se è stato assunto senza effetti sfavorevoli in un numero di gravidanze variabile fra 300 e 1000 gravidanze; e ha dati assenti o limitati se assunto in meno di 300 gravidanze. Negli USA i dati preclinici e clinici di un farmaco vengono combinati con quelli post-marketing (dopo che il farmaco è stato messo in commercio): si dice che il farmaco è di categoria A quando è stato ampiamente usato in gravidanza e quindi si presume sicuro; B quando non ci sono dati che lo indichino come dannoso, ma non si sa se è sicuro; C quando potrebbe essere dannoso per il feto; D quando si sa o si ritiene che sia dannoso.
Terapie croniche comunemente usate in FC quindi pongono rischi di vario grado per le donne FC in gravidanza: l’aztreonam assunto per aerosol e il DNAse rientrano nella categoria B, mentre la tobramicina, anche per aerosol, è assegnata alla categoria D (per lo meno nel primo trimestre di gravidanza) (3). Venendo ai modulatori di CFTR, il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco) negli USA è stato inserito nella categoria B utilizzando i dati tossicologici della ricerca preclinica. EMA dice che dovrebbe essere usato in gravidanza “solo se chiaramente necessario” e il servizio sanitario del Canada dice che l’uso durante la gravidanza è indicato “solo se il beneficio atteso per la paziente supera chiaramente il rischio per il feto“ (4).
Per quanto riguarda Orkambi (ivacaftor + lumacaftor) nella scheda informativa per i pazienti USA si dice che “non si sa se può nuocere al feto”, quindi non si sa se sia sicuro (categoria B) perché ci sono dati limitati e incompleti provenienti finora dai trial clinici e dalle osservazioni post-marketing. Però gli studi su modelli animali (furetti e conigli) non hanno mostrato danni ai feti anche quando il farmaco è stato somministrato a concentrazioni molto superiori a quelle raccomandate nell’uomo.
In definitiva, indipendentemente dalle diverse modalità comunicative adottate negli USA e in Europa, il problema rimane importante e al momento privo di dati dirimenti, cosicché impone alla donna FC con gravidanza e ai medici che l’assistono scelte tutt’altro che facili. Nell’articolo già pubblicato (1) abbiamo detto che la soluzione probabilmente verrà con il tempo quando l’ampio numero (così presumiamo possa essere) delle gravidanze che sono state esposte a terapie con modulatori verrà alla luce e contribuirà a una grande casistica, con risultati, speriamo, convincenti sulla sicurezza dei farmaci. Oppure verrà da conoscenze nuove che nel tempo si possono ottenere soprattutto se queste gravidanze vengono monitorate con studi ad hoc (secondo un approccio mirato) come già fatto in pochi casi (4). Comunicheremo nuove informazioni appena fossero disponibili.
1) La gravidanza in donne con fibrosi cistica nell’era dei modulatori, 15/07/2019
2) Goss CH, VanDevanter DR. CFTR modulators and pregnancy: Our work has only just begun. J Cyst Fibros. 2016 Jan;15(1):6-7 3) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on risk assessment of medicinal products on human reproduction and lactation: from data to labelling. European Medicines Agency, London; 24 July 2008
3) Edenborough FP, Borgo G, Knoop P et all Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2008 Jan;7 Suppl 1:S2-32.
4) Trimble A, McKinzie C, Terrell M, Stringer E, Esther CR Jr. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding..J Cyst Fibros. 2018 Nov;17(6):779-782
