Nuove strategie per le mutazioni CFTR orfane di cura: intervenire su RNA messaggero invece che sul DNA

L’RNA messaggero è la molecola che serve alla cellula per veicolare l’informazione derivante dal DNA di un gene. Il DNA è all’interno del nucleo della cellula, l’RNA nel citoplasma, quindi più facilmente raggiungibile. Anche per questa ragione molti studi si stanno orientando a intervenire sull’RNA messaggero (RNAm) del gene CFTR. Di recente l’azienda farmaceutica ReCode Therapeutics, che ha la sua sede principale a Dallas (Texas-USA), ha dato informazioni circa i composti che sta studiando per agire su RNAm di CFTR e li ha anche presentati al 44° Congresso Europeo (ECFS 9-12 giugno). Qui noi commentiamo quanto proposto attraverso un comunicato stampa dell’azienda stessa (1). I composti sono due: RCT223 e RTX001. RCT223 è un tipo particolare di RNA chiamato RNAtransfer (tRNA) che comunque agisce sull’RNAm però solo di particolari mutazioni CFTR: le mutazioni stop. Questo RNAm, generato da una mutazione stop, a un certo punto si blocca e quindi la sintesi della proteina resta incompiuta. Ecco che il tRNA chiamato RCT223 toglie lo stop e riavvia il processo in modo che venga prodotta una proteina CFTR completa e funzionante. RTX0001 è invece un RNAm sintetizzato in laboratorio con la sequenza per la sintesi di proteina CFTR normale. Le due molecole vengono impiegate contemporaneamente e la quota finale di proteina funzionante è quella che risulta dalla somma dell’effetto di entrambe. Per portarle all’interno della cellula viene usata una piattaforma a base di nanoparticelle lipidiche. Si tratta di una strategia combinata molto interessante, che, secondo l’azienda, ha l’effetto di aumentare significativamente la quantità complessiva di CFTR funzionante anche dopo somministrazione di una singola dose dei due prodotti, e mantiene questo effetto per tre giorni. Perciò è stata sperimentata una somministrazione due volte la settimana.

Attenzione: tutti gli esperimenti si sono svolti in modelli di ricerca preclinica, vale a dire modelli murini e cellule bronchiali “primarie”, derivate cioè da soggetti con FC con mutazioni stop. Quindi siamo ancora lontani dall’applicazione clinica? ReCode dice che intende concludere, se tutto prosegue con successo, la fase preclinica nel 2022, utilizzando un budget di 80 (80!) milioni di dollari stanziati nell’aprile del 2020. Prevede di sottoporre a quella data i risultati a FDA e la richiesta di partire con la sperimentazione clinica.

Volendo qui riportare altre strategie per intervenire su RNAm, ricordiamo che un’altra grande azienda, la TranslateBio, sempre specializzata nel campo di RNAm, con il supporto della CFF americana sta conducendo un trial clinico (randomizzato e controllato con placebo) di fase 1 (quindi mirato soprattutto a ottenere primissimi dati di efficacia e sicurezza nell’uomo) in cui sperimenta una molecola chiamata MRT5005 (2). È in pratica un RNAm costruito in laboratorio (come la molecola RTX0001 descritta sopra) con la sequenza giusta per produrre CFTR normale. Ne abbiamo già parlato in un altro articolo (3). Viene somministrato per via aerosolica a 40 soggetti con FC e genotipo con due mutazioni di classi I o II (quindi per esempio una mutazione stop e un’altra mutazione severa come N1303K). Riteniamo che la scelta di includere soggetti con questo genotipo sia dovuta proprio alla mancanza di trattamenti farmacologici specifici per le mutazioni di classe I e II. Purtroppo abbiamo controllato sul sito clinicaltrials.gov e l’ultimo aggiornamento risale a novembre 2020, con la descrizione di una fase di reclutamento dei pazienti ancora in corso; non appena ci fossero novità le comunicheremo.

Infine c’è da dire che è arrivato fino alla sperimentazione clinica di fase 1b un altro composto, l’Eluforsen, un oligonucleotide (una corta catena di nucleotidi, i pezzi fondamentali che compongono sia DNA che RNA) capace di legarsi in maniera complementare all’RNAm della mutazione F508del, bloccarne il frammento sbagliato e ripristinare quello corretto, così che venga prodotta una proteina CFTR normale. La sperimentazione è stata anche oggetto di una pubblicazione scientifica(4), ma non abbiamo trovato notizie recenti.

Ci sembra di poter dire, in conclusione, che per chi ha malattia FC dovuta a mutazioni CFTR a oggi non farmacologicamente trattabili, in tempi molto vicini, si potrebbe verificare una forte crescita e accelerazione della ricerca nel campo della terapia genica, che può esplorare o riprendere strategie alternative ai farmaci modulatori. E l’RNAm può rappresentare un bersaglio con prospettive di successo meno lontane rispetto all’intervento sul DNA genico. Per informazioni più complete invitiamo a vedere la registrazione dell’ultimo Seminario di Primavera FFC o leggere a pag. 27 della Brochure del Seminario.

1) cysticfibrosisnewstoday.com/2021/06/14/recodes-rna-based-therapies-cf-show-promise-preclinical-studies
2) clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03375047?term=MRT5005&condovembre =Cystic+Fibrosis&draw=2&rank=1
3) RNA messaggero come farmaco per la sintesi di proteina CFTR normale indipendentemente dal genotipo CFTR del malato: un trial clinico con il composto MRT5005, 28/05/2018
4) Drevinek P, Pressler T, Cipolli M, De Boeck Ket al “Antisense oligonucleotide eluforsen is safe and improves respiratory symptoms in F508DEL cystic fibrosis”.J Cyst Fibros. 2020 Jan;19(1):99-107