Salve, il mio bimbo di 20 mesi è affetto da FC in eterozigosi composta F508del e R1066C. Leggo spesso dei progressi della ricerca, ma tra le varie liste di mutazioni incluse nei vari trials non c’è mai questo genotipo. Non voglio dilungarmi, ma chiedervi se sono previsti studi che includano questo genotipo oppure possiamo sperare di poter usufruire dei composti in corso di studio che correggono il difetto di base al di là della mutazione che si hanno? Inoltre, vorrei chiedervi qualche informazione inerente alla mutazione R1066C per capire il suo meccanismo, la sua classe di appartenenza: non sono riuscita a trovare info. Grazie per l’attenzione.
R1066C è mutazione abbastanza rara con meccanismo missenso, non è stata attribuita a una classe particolare, però alcuni studi molecolari eseguiti in passato suggeriscono che essa intervenga sul processamento (ripiegamento, maturazione e migrazione sulla membrana plasmatica) della proteina CFTR, con meccanismo simile a quello della mutazione F508del (Classe II). Nel database CFTR2, sono riportate informazioni relative a oltre un centinaio di pazienti aventi genotipo F508del /R1066C (1). Hanno un’età media di 16 anni, insufficienza pancreatica e quadro polmonare molto variabile sopra una certa età (da ottimo a severo).
Per quanto riguarda il genotipo F508del/R1066C, non sono previsti studi specifici. Piuttosto che sul genotipo composto dalle due mutazioni, di cui una è abbastanza rara, meglio guardare alla singola copia di F508del. Questo vale abbastanza in generale per i genotipi composti da una mutazione non inclusa in trials clinici e una copia di F508del. Infatti in questo ambito la ricerca nel corso degli ultimi mesi ha fatto passi importanti. Il farmaco Orkambi (combinazione del correttore lumacaftor con il potenziatore ivacaftor) non è risultato efficace nei soggetti con una copia di F508del assieme a una seconda mutazione (qualsiasi mutazione) (2). Ma ha invece ottenuto buoni risultati una triplice combinazione, costituita da due correttori di seconda generazione (VX-661 e VX-445) e sempre il potenziatore ivacaftor (3, 4). Il trial di fase II con questi farmaci si è concluso positivamente e attualmente è in corso un trial di fase III (su più ampio numero di malati); i soggetti inclusi hanno una copia di F508del assieme a una seconda mutazione che può essere anche una mutazione che altera profondamente l’attività di CFTR (sono state chiamate mutazioni con funzione minima di CFTR, ma la definizione è molto imprecisa e probabilmente sono includibili un grande numero di mutazioni con vario meccanismo mutazionale, quindi anche R1066C) (5).
Il concetto alla base di buoni risultati è che correttori più efficaci possono recuperare una quota di proteina CFTR prodotta anche da una sola mutazione F508del, e lo fanno in quantità sufficiente da attenuare sensibilmente i sintomi della malattia, a prescindere da quale sia la seconda mutazione e il suo meccanismo d’azione. Questo apre prospettive di grandissimo interesse e di fondata speranza per il trattamento farmacologico del grande numero di malati che hanno una sola copia di F508del nel genotipo, combinata con una seconda mutazione che non è oggetto di specifica ricerca.
1) www.cftr2.org
2) Lumacaftor/ ivacaftor (Orkambi) in pazienti FC dai 18 anni con F508del in singola copia, 14/12/2016
3) I nuovi correttori CFTR scoperti dal progetto Task Force for CF e i trial clinici con nuovi correttori sperabilmente attivi anche su mutazioni CFTR con funzione minima, 19/03/2018
4) www.cff.org/Trials/Pipeline/details/10150/VX-445-tezacaftor-ivacaftor
5) Un trial clinico su pazienti FC con una combinazione di due correttori più un potenziatore: inclusi soggetti eterozigoti composti F508del con una mutazione a funzione minima. A proposito della mutazione 4015delA, 28/05/2018
