Buonasera, volevo avere informazioni sulla associazione di queste due mutazioni. Mia figlia ha 2 mesi e mezzo, è stata diagnosticata tramite test di screening e ulteriori accertamenti genetici nei confronti miei e del padre, e sono state riscontrate queste due mutazioni: N1303K/2789+5G>A.
Dopo dieci giorni di ricovero e vari esami la bambina non ha alcun sintomo e tutti gli esami sono negativi. Cresce a vista d’occhio ed è sana come un pesce, ma per il DNA no. Cosa può significare? Come si manifesterà la malattia? Grazie anticipatamente per la risposta.
Per entrambe le mutazioni esistono molte informazioni, disponibili anche su questo sito, dove sono rintracciabili scrivendo la sigla della mutazione nel motore di ricerca (ne riportiamo sotto alcune fra le più indicative 1, 2). Quello che ci sembra interessante sottolineare è che gli studi in tema di prospettive di trattamento farmacologico mutazione-orientato sono più avanzati per quello che riguarda la mutazione 2789+5G->A. Questa rientra in un gruppo di mutazioni che si pensa consentano funzione CFTR residua, vale a dire permettano che una certa quota di proteina CFTR normale arrivi sulla membrana della cellula e lì possa essere potenziata dal Kalydeco. Un trial clinico che include pazienti con queste mutazioni trattati con Kalydeco si è già svolto (3, 4), ma non ha dati convincenti e la FDA negli USA non ha approvato la commercializzazione del farmaco per questi soggetti. Ne diamo informazioni dettagliate nelle risposte più recenti (5, 6). In sostanza, sembra di capire che per le mutazioni con funzione residua forse il potenziatore ivacaftor non sia ottimale, mentre altri potenziatori più efficaci sono in fase di avanzata preparazione.
Proprio il fatto che la mutazione 2789+5G>A sia una mutazione con funzione residua è la spiegazione dell’assenza attuale di sintomi nella bambina della domanda. Ma va detto che i bambini diagnosticati oggi per screening spesso non hanno sintomi, soprattutto non hanno sintomi respiratori, mentre possono avere sintomi da insufficienza pancreatica (scarsa crescita, maldigestione e malassorbimento, con feci frequenti e abbondanti).
La presenza o assenza dei sintomi da insufficienza pancreatica è strettamente determinata dal tipo di mutazioni genetiche: la maggior parte delle mutazioni CFTR determina insufficienza pancreatica, una quota minore, a cui appartiene la 2789+5G>A, permette che il pancreas funzioni. L’altra mutazione presente nella bambina è N1303K, che invece altera in maniera importante la sintesi di proteina CFTR. Per quel che riguarda il pancreas si sa che in presenza di una combinazione di questo tipo, in cui sono presenti una mutazione benigna e una mutazione più severa, prevale l’effetto della mutazione benigna e il pancreas (almeno una certa quota di esso) funziona, quindi c’è assenza di sintomi digestivi.
Purtroppo non si può dire con altrettanta certezza che anche a livello polmonare la mutazione benigna prevalga su quella severa e impedisca la comparsa di sintomi. Perciò, ad oggi, non si può prevedere se e quando dovessero comparire i sintomi respiratori. L’assenza di sintomi rende inverosimile la diagnosi precoce di fibrosi cistica e per certi aspetti ancora più intollerabile. Ma varie ricerche hanno dimostrato che sono proprio i bambini diagnosticati in assenza di sintomi quelli che, opportunamente seguiti e trattati il prima possibile in caso di necessità, stanno meglio nell’infanzia e nell’adolescenza. In attesa dei nuovi farmaci modifica-malattia che la ricerca metterà a disposizione.
1) Kalydeco e mutazione N1303K 1/09/2013
2) Ancora sulla mutazione 2789+5G>A, 19/10/2010
3) In laboratorio Ivacafor è efficace nei confronti di mutazioni missenso che consentono un residuo di funzione CFTR, 15/09/2013
4) clinicaltrials.gov, NCT01685801.
5) Ancora incerti i risultati di studi clinici sul trattamento con ivacaftor di soggetti FC con mutazioni che consentono funzione CFTR residua, 2/09/2016
6) Ulteriori informazioni sulle mutazioni N1303K e 2789+G>A, 7/01/2014
